《NeuroToxicology》：Integrated multi-omics analysis identifies PI3K–Akt signaling as a candidate pathway in glufosinate-induced neurotoxicity
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•整合网络毒理学和转录组学鉴定了氨基酸代谢和细胞重塑过程。•qPCR支持了与细胞重塑调控相关的转录响应。•靶向神经生化分析显示氨基酸代谢仅存在微小变化。•整合分析优先确定了PI3K–Akt信号通路，并有实验证据支持其潜在参与作用。引言草铵膦铵（GLA）是一种广泛使用的非选择性
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整合网络毒理学和转录组学鉴定了氨基酸代谢和细胞重塑过程。
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qPCR支持了与细胞重塑调控相关的转录响应。
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靶向神经生化分析显示氨基酸代谢仅存在微小变化。
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整合分析优先确定了PI3K–Akt信号通路，并有实验证据支持其潜在参与作用。
引言
草铵膦铵（GLA）是一种广泛使用的非选择性膦酸除草剂，具有相对稳定的化学性质和高水溶性。随着全球抗GLA转基因作物种植系统的扩展及其在传统农业中的使用，环境中的GLA暴露引起了越来越多的关注（Duan et al., 2024; ResearchReport, 2026）。类似地，在地表水、土壤和农产品中检测到GLA及其主要代谢产物的残留，引发了对其潜在健康影响的担忧（Geng et al., 2021; Pelosi et al., 2022）。环境和职业暴露可能通过受污染的食物、饮用水或在农药施用过程中的直接接触而发生，这凸显了全面评估其毒理学效应的必要性（Hori et al., 2003; Kim and Park, 2022; Park et al., 2013; Lee and Kang, 2021; Park et al., 2020; Hwang et al., 2004）。
尽管GLA传统上被认为对非靶标生物具有相对较低的毒性，但不断积累的临床和实验证据表明，其神经毒性可能构成一个重要的毒理学关注点（Dong et al., 2020; Kim and Park, 2022）。急性中毒病例常表现为神经系统症状，包括惊厥、意识改变和认知功能障碍（Lee and Kang, 2021; Park et al., 2020）。值得注意的是，惊厥是急性GLA中毒后报告的突出神经系统表现之一，但其潜在的分子反应机制尚不完全清楚。在结构上，GLA是谷氨酸的类似物，在植物中抑制谷氨酰胺合成酶（GS），因此提出了它可能干扰谷氨酸能稳态和神经元信号传导的假设（Takano and Dayan, 2020; Xia et al., 2024）。然而，支持这些机制在哺乳动物中的证据仍然有限。GLA对N-甲基-D-天冬氨酸受体的结合亲和力远低于谷氨酸（Lantz et al., 2014），且其对哺乳动物GS活性的影响尚不清楚（Lapouble et al., 2002）。这些观察结果表明，GLA的神经效应可能涉及超越直接谷氨酸能受体激活或GS抑制的分子过程。
GLA诱导的分子反应的复杂性可能限制了传统单靶点方法识别相关生物过程的能力。网络毒理学提供了一种计算策略，用于预测潜在的化学物质–靶标关联，而转录组学分析则捕获了毒物暴露后的全局转录响应（Li et al., 2025）。因此，将这些互补方法与靶向实验分析相结合，可能有助于系统地鉴定和优先确定候选通路以供进一步研究。
因此，本研究通过将网络毒理学、转录组学分析、靶向神经生化分析和实验评估相结合，研究了小鼠急性GLA暴露的分子响应。通过这一整合策略，我们旨在鉴定与急性GLA暴露相关的生物过程，并优先确定候选分子通路以供进一步研究。
章节摘要
动物与处理
健康雄性C57BL/6 J小鼠（7周龄）购自北京维通利华实验动物技术有限公司（中国北京）。动物在标准实验室条件下适应一周，包括12小时光照/黑暗周期和20–22 °C的室温。所有程序均经中国四川大学动物伦理委员会批准。
GLA（纯度≥98%）购自四川威克琪生物科技有限公司（中国四川），并新鲜
急性GLA暴露诱导神经系统改变
建立急性GLA诱导惊厥模型的实验设计如图1A所示。GLA暴露后，小鼠表现出对应Racine IV–V级的惊厥行为，大多数动物在给药后4小时内出现惊厥（图1B-C）。与行为学发现一致，细胞外电生理记录显示GLA给药后与暴露前基线相比棘波活动增加（图1D）。此外，
讨论
本研究整合了网络毒理学、海马转录组学分析、靶向神经生化分析和实验验证，以表征与急性GLA暴露相关的分子响应。我们的结果显示，GLA暴露与神经元存活和细胞命运调控相关的转录响应变化有关。整合通路分析进一步确定了PI3K-Akt信号通路作为与GLA诱导的神经元
结论
总之，本研究为急性GLA暴露的分子响应提供了系统水平的表征。急性GLA暴露与细胞重塑相关的转录响应有关，而代谢组学分析显示氨基酸代谢仅存在微小变化，并未提供支持谷氨酸介导的兴奋性毒性的证据。整合分析优先确定了PI3K-Akt信号通路作为候选通路，随后的实验评估提供了
CRediT作者贡献声明
Chuu莉莉：撰写 – 初稿。向新杰：可视化。周廷远：方法论。谢旭欣：方法论。马文：软件。唐世源：软件。彭爱华：撰写 – 审阅与编辑。曹宇：撰写 – 审阅与编辑。
资助
本工作由四川大学华西医院1.3.5卓越学科建设计划（ZYGD23035）和四川省科技计划项目（2024YFFK0304和2024YFFK0079）资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
Chuu莉莉|向新杰|周廷远|谢旭欣|马文|唐世源|彭爱华|曹宇
