《NeuroToxicology》：The protective effects of thymoquinone on the cerebellum and hippocampus of rats treated with diisobutyl phthalate
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•DiBP暴露引起了明显的 cerebellar（小脑）和海马结构改变。•青春期前给予DiBP可升高星形胶质细胞的GFAP表达。•DiBP暴露使8-OHdG、TNF-α和cleaved caspase-3的免疫反应性增强。•TQ治疗可降低脑组织中GFAP的免疫反应性。•TQ减
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DiBP暴露引起了明显的 cerebellar（小脑）和海马结构改变。
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青春期前给予DiBP可升高星形胶质细胞的GFAP表达。
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DiBP暴露使8-OHdG、TNF-α和cleaved caspase-3的免疫反应性增强。
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TQ治疗可降低脑组织中GFAP的免疫反应性。
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TQ减轻了DiBP相关的组织学及免疫组织化学改变。
引言
合成增塑剂是一类分布广泛的环境污染物，正日益威胁着生态系统的完整性以及人类健康（Xiao等，2026）。邻苯二甲酸酯类化合物（PAEs）作为最常用的合成增塑剂之一，因其极易从塑料材料中析出以及在消费品中的广泛应用，被视为危险的化学添加剂（Hasan等，2025）。PAEs被广泛用于众多消费品，如儿童玩具、纺织品、化妆品、家具、食品包装材料、肥料、农药、涂料、电子设备、医疗器械和药品。其广泛应用导致其在环境中广泛分布。由于PAEs并未与聚合物基质发生化学结合，它们很容易迁移到周围环境中（Giuliani等，2020；Hasan等，2025）。因此，在日常生活中，人们通过多种途径持续暴露于邻苯二甲酸酯类物质（Peivasteh-Roudsari等，2023；Wang和Qian，2021）。PAEs通常分为高分子量和低分子量化合物。二异丁基邻苯二甲酸酯（DiBP）被归类为一种低分子量的邻苯二甲酸酯类物质（Hasan等，2025）。
DiBP被广泛用于众多工业产品和消费品中。因此，人类和动物通过多种途径暴露于该化合物，其中膳食摄入和室内环境暴露被认为是主要来源（Wormuth等，2006）。经口或经皮暴露后，DiBP被迅速吸收并主要代谢为单异丁基邻苯二甲酸酯（MiBP）（Elsisi等，1989；Koch等，2012）。以往研究表明，DiBP和MiBP均可经血液循环全身分布，并可能在生物体液中长期蓄积。此外，有证据表明它们能够穿越胎盘屏障，这引发了对孕期及生命早期暴露的担忧（Fromme等，2011；Latini等，2009；Wittassek等，2009）。
在实验研究中，DiBP已被证实与多种不良效应相关（Yost等，2019）。值得注意的是，已有报道称DiBP暴露会损害雄性生殖功能（Saillenfait等，2008）。研究还表明其具有显著的发展毒性，包括胚胎生长受抑、生殖系统异常以及内分泌干扰（Boberg等，2008；Borch等，2006；Kavlock等，2002；Lovekamp-Swan和Davis，2003；Ma等，2006）。除实验研究结果外，流行病学研究也提示邻苯二甲酸酯类暴露与人类代谢性疾病之间存在潜在关联（Dalamaga等，2024；James-Todd等，2016；Radke等，2019）。鉴于这些健康方面的顾虑，美国、加拿大和欧盟的监管机构已在多个产品类别中对DiBP的使用采取了限制措施（Engel等，2021；Monti等，2022）。
大量研究表明，邻苯二甲酸二丁酯（DBP）具有显著的中枢毒性，并对神经发育产生负面影响（Li等，2013；Miodovnik等，2014；Wójtowicz等，2017）。实验和流行病学研究均将邻苯二甲酸酯类暴露与神经行为损害联系起来，包括认知功能障碍和神经心理功能改变（Kim等，2009；Li等，2009）。在大鼠中，产前及哺乳期暴露于DBP已被证明可导致后代出现神经行为异常，且雄性幼鼠似乎比雌性更为敏感（Li等，2009）。DBP会促进氧化应激和凋亡信号通路的活化，导致神经元退变和脑结构改变（Wójtowicz等，2017）。最新证据还表明，星形胶质细胞反应可能在邻苯二甲酸酯类引起的中枢毒性中发挥重要作用（Li等，2026）。反应性星形胶质细胞增生通常表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达增加，被认为是星形胶质细胞激活和神经病理改变的关键指标（Escartin等，2021；Liddelow和Barres，2017）。此外，已有报道指出，产前DBP暴露会使神经元密度下降并破坏海马结构，导致学习和记忆功能受损（Li等，2013）。考虑到DBP与DiBP在结构上的相似性，这些发现引发了人们对DiBP可能具有中枢毒性的担忧，尤其是在海马和小脑等易损区域。然而，目前关于DiBP对小脑和海马影响的研究仍然有限。
百里香醌（TQ）是Nigella sativa（黑种草）中的主要生物活性成分，因其在中枢毒性多种实验模型中表现出抗氧化、神经保护及神经调节作用而备受关注。然而，关于其在针对DiBP引起的中枢毒性方面潜在的保护作用，尤其是针对小脑和海马的研究信息仍然有限。
因此，本研究旨在采用组织学、组织形态计量学及免疫组织化学分析，探讨青春期前DiBP暴露对小脑和海马的影响，重点关注星形胶质细胞激活、氧化性DNA损伤、炎症反应以及凋亡，并评估百里香醌（TQ）潜在的神经保护作用。
节选片段
伦理批准与实验动物
本研究共使用49只4周龄雄性Wistar白色大鼠。所有实验程序均经塞尔丘克大学实验医学研究与应用中心伦理委员会批准（批准号：2024/185）。动物在受控环境条件下饲养（12小时光/暗周期，温度为21 ± 1°C，湿度为40–60%），并在整个研究期间自由摄食标准颗粒饲料及自由饮水。
小脑的组织学发现
对CON、VEH及TQ组进行组织学评估显示，其小脑皮质细胞结构正常，特征为浦肯野细胞保持典型的形态，并在分子层与颗粒层之间呈线性排列。相比之下，在DiBP-500和DiBP-750组的浦肯野细胞层观察到明显的变性改变，浦肯野细胞表现为萎缩、失去其特征性的梨形形态，并出现核固缩。此外，
讨论
DiBP被广泛用作多种工业和消费品中的特种增塑剂，并因其对多个器官系统的潜在毒性作用而日益受到关注（PubChem，2023；Yost等，2019）。经口或经皮暴露后，DiBP被迅速代谢为MiBP，后者是一种具有多种毒性作用相关性的生物活性代谢物（Elsisi等，1989；Koch等，2012）。已有报道表明，暴露于MiBP可引起多种不良……
结论
综上所述，青春期前DiBP暴露引起了显著的小脑和海马改变，其特点包括神经元退变、组织结构破坏、浦肯野细胞丢失、海马神经元数量减少以及GFAP免疫反应性升高。同时，在这两个脑区还观察到8-OHdG、TNF-α和cleaved caspase-3免疫反应性升高。这些发现表明，DiBP暴露可能在脑组织中引起显著的神经元和神经胶质细胞改变。TQ……
作者贡献声明（CRediT）
Tansu Kusat：撰写——审阅与编辑，撰写——原稿，可视化，调查研究，正式分析，数据整理。Yasemin Oznurlu：撰写——审阅与编辑，撰写——原稿，可视化，验证，监督，方法学，调查研究，正式分析，数据整理，概念化设计。Tugba Ozaydin：撰写——审阅与编辑，可视化，调查研究，正式分析，数据整理。Emrah Sur：撰写——审阅与编辑，监督，方法学，
伦理声明
所有实验程序均经塞尔丘克大学实验医学研究与应用中心伦理委员会批准（批准号：2024/185）。
资金支持
本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何专项资助。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些因素可能影响本文所报告的工作。
致谢
作者感谢塞尔丘克大学实验医学研究与应用中心（SUDAM）为本研究提供所需的实验基础设施与设施。
Tansu Kusat|Yasemin Oznurlu|Tugba Ozaydin|Emrah Sur|Ayse Gizem Y?ld?r?m
