二期 KEYNOTE-427 研究中晚期肾细胞癌一线帕博利珠单抗单药治疗的最终结果及反应和长期结局的预测性生物标志物

《Annals of Oncology》：Final results and predictive biomarkers of response and long-term outcomes with first-line pembrolizumab monotherapy in advanced renal cell carcinoma in the phase II KEYNOTE-427 study

亮点

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帕博利珠单抗单药治疗在透明细胞型和非透明细胞型肾细胞癌（RCC）中显示出持久抗肿瘤活性

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PD-L1联合阳性评分在透明细胞型和非透明细胞型RCC中与临床结局呈正相关

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T细胞浸润型基因表达谱与客观缓解率（ORR）呈正相关，且在帕博利珠单抗应答者中更高

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在透明细胞型和非透明细胞型RCC相关基因突变的各个类别中，参与者均观察到客观缓解

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基线ctDNA阳性与较短的总生存期（OS）相关；治疗中转为阴性状态与更好的结局相关

摘要

背景

KEYNOTE-427研究作为单臂II期研究，既往结果显示帕博利珠单抗单药一线治疗在晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和非透明细胞RCC（nccRCC）中具有抗肿瘤活性。我们报告了KEYNOTE-427的最终疗效和安全性分析以及探索性预测性生物标志物分析结果。

患者与方法

符合条件的参与者为经组织学确认的局部晚期、复发或转移性ccRCC（A队列）或nccRCC（B队列），伴或不伴肉瘤样特征，根据RECIST v1.1标准具有可测量疾病，且既往未接受过晚期RCC的系统性治疗。主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）按RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。预设的生物标志物目标为评估临床结局与T细胞浸润型基因表达谱（Tcell_infGEP）、程序性死亡配体1联合阳性评分（PD-L1 CPS）、RCC驱动基因突变及循环肿瘤DNA（ctDNA；A队列）之间的关联。

结果

A队列的中位（范围）随访时间为61.1个月（54.7-65.5），B队列为56.7个月（47.9-64.0），ORR分别为36.4%和26.7%。连续型Tcell_infGEP在A队列（P=0.0208）和B队列（P=0.0021）中均与ORR呈正相关。连续型PD-L1 CPS在A队列中与ORR（P=0.0195）和无进展生存期（PFS；P=0.0307）呈正相关，在B队列中与ORR（P <0.0001）、PFS（P=0.0002）和OS（P=0.0014）呈正相关。RCC驱动基因突变在两个队列中均未显示出与ORR的一致模式。在A队列中，基线ctDNA可检出的参与者OS短于ctDNA阴性状态的参与者（中位数：30.5个月 [95% CI 18.1-56.4] vs 53.7个月 [28.7-未达到]）。

结论

这些结果表明帕博利珠单抗在ccRCC和nccRCC中具有高度活性。对RCC肿瘤分子成分和ctDNA的综合分析结果，有望促进晚期RCC有效、以生物标志物为导向的精准治疗的进展。