《Seminars in Cell & Developmental Biology》：Neuroepithelial regulation across development, regeneration, aging, and sex
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摘要皮肤是一个高度神经支配的器官，其中的神经回路不断与上皮、免疫和基质区室相互作用，以协调组织功能。历史上，感觉神经和交感神经主要被视为环境输入和自主输出的传导通道。然而，近期研究表明，皮肤神经在各区室中充当上皮干细胞的生态位，并调节稳态、再生、修复以及对环境变化的适应。在本
摘要
皮肤是一个高度神经支配的器官，其中的神经回路不断与上皮、免疫和基质区室相互作用，以协调组织功能。历史上，感觉神经和交感神经主要被视为环境输入和自主输出的传导通道。然而，近期研究表明，皮肤神经在各区室中充当上皮干细胞的生态位，并调节稳态、再生、修复以及对环境变化的适应。在本综述中，我们讨论了感觉神经和交感神经支配在皮肤发育期间是如何建立的，以及上皮组织如何主动指导皮肤神经回路的形成、特化和成熟。随后，我们考察了不断涌现的证据，表明感觉神经和自主神经通过直接的神经递质信号传导，以及通过神经-免疫和神经-基质相互作用来调节上皮干细胞。这些机制使神经回路能够将局部环境线索与全身生理信号（包括温度、应激、昼夜节律和代谢状态）进行整合。我们进一步探讨了衰老如何改变神经-上皮相互作用，并讨论了与年龄相关的皮肤神经支配退化可能损害干细胞功能和组织韧性的证据。与此同时，我们回顾了关于神经调节存在性别依赖差异的越来越多的证据，重点介绍了雄性和雌性通过不同的神经-免疫和神经-内分泌机制实现相似生理结果的研究。综合这些发现，支持了皮肤的神经-上皮模型，即神经回路在整个生命周期中调节干细胞行为和组织适应。神经、上皮、免疫和基质网络在不同生物学背景下（包括发育、再生、衰老和性别）的相互作用，可能揭示保守机制，这些机制在保存组织功能和韧性方面具有广泛的转化应用潜力。
引言
皮肤是人体最大的器官，是有机体与环境之间的动态界面。它执行多种重要功能，包括作为物理和免疫屏障、防止脱水、实现体温调节，以及支持多种感觉模式，如触觉、温度觉和痛觉。要在整个生命过程中维持这些功能，需要皮肤组织的持续更新和修复，这些过程由不同的上皮干细胞群体维持，包括非毛囊上皮干细胞、毛囊干细胞（HFSCs）和黑色素细胞干细胞[1,2]。皮肤的基本结构及其主要上皮区室在图1中总结。
上皮干细胞存在于一个由成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞以及血管和淋巴网络组成的复杂生态位中。除了局部信号动态外，上皮干细胞还整合并响应全身激素、代谢、神经和昼夜节律信号[[9], [10], [11], [12], [13]]。在这个更广泛的调控格局中，周围神经系统已显现为皮肤功能的独特整合性调节因子。皮肤神经检测环境刺激，同时释放信号分子塑造局部组织行为，使其处于环境感知与组织适应的界面[[14], [15], [16], [17]]。
历史上，神经被视为感觉输入和自主输出的被动传导通道。皮肤研究帮助重塑了这一观点：感觉神经和交感神经通过直接信号传导以及与免疫和基质细胞的多谱系相互作用，主动调节上皮干细胞行为。周围神经的影响在发育、稳态、衰老和性别中发生变化。
在本综述中，我们提出皮肤应被视为一个神经-上皮器官，其中神经输入在整个生命周期中调控干细胞行为。我们考察了神经支配在发育期间如何建立，感觉和交感通路在稳态和损伤期间如何调节上皮干细胞，以及衰老和性别如何重塑这些相互作用。本综述中使用的缩略语及基因/蛋白命名法在图3中总结。
章节摘要
组织指导的皮肤感觉和自主神经形态发生
皮肤神经系统的发育揭示了一个关键原则：皮肤中的神经功能随时间变化，从受组织塑造转变为帮助调节组织行为。
大约从小鼠胚胎第10天（E10）开始，来自背根神经节（DRG）的感觉传入轴突沿运动轴突开辟的轨迹向板肌（阔筋膜张肌）延伸[18]。外胚层来源的信号引导感觉传入神经在E14.5前投射到背部皮肤，
感觉转导作为多细胞过程
在成年皮肤中，感觉神经形成一个高度组织化和自适应的网络，能够检测广泛的模式，包括轻触和深触、振动、温度、疼痛和瘙痒（图1）。这种功能多样性源于不同类型的初级传入神经元，这些神经元可根据其编码的刺激类型（如机械感受器、温度感受器、痛感受器、痒感受器）或其生理特性（包括低阈值与高阈值）进行分类
感觉神经对上皮干细胞的直接和间接调节
感觉神经和交感神经调节上皮干细胞的主要机制总结于图2、图3、图4。
皮肤神经并非被动信号传导通道，而是干细胞生态位的组成部分。感觉传入和交感传出系统共同建立一个神经来源的生态位，直接与上皮干细胞接触，从而协调组织对环境和全身信号的响应[16,17,70]。在
交感神经：整合全身信号与局部干细胞控制
除感觉神经提供的双向调节外，自主神经系统的交感分支通过一个已建立的传出通路将全身生理信号传输到外周组织（图3）。在皮肤中，这一自主传出系统将机体和环境状态——包括温度、昼夜节律、代谢状态和应激——与上皮干细胞行为的局部调节联系起来。
节后交感神经纤维起源于
神经-上皮通讯中的性别差异：现有证据与未来方向
图5和图6总结了代表性的性别依赖神经机制及用于解析染色体和激素贡献的实验方法。尽管本综述重点阐述了神经回路如何整合环境、免疫和全身信号来调节上皮干细胞，但这些调节相互作用在雄性和雌性中是否以相同方式运作仍是一个悬而未决的问题。性别差异在皮肤生理学的多个方面均有体现，
解析性别依赖神经调节的实验模型
神经调节中的性别差异可能源于性染色体组合、激素影响或两者的相互作用。激素效应还可进一步反映发育组织的特征或青春期后的激素环境。有多种互补模型可以帮助区分这些贡献，尽管大多数模型已在更广泛的神经科学领域而非皮肤生物学中应用。
四核心基因型（FCG）模型将性染色体组合（XX与XY）的影响与
讨论
历史上，干细胞生物学和神经生物学作为独立的学科发展，各自关注组织结构和功能的不同方面。干细胞生物学强调内在调节程序和局部生态位相互作用，而神经生物学主要关注回路形成、感觉处理和全身调节。然而，近期研究表明，这些系统是深度互联的，无法被孤立地完全理解。跨多种组织的
生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明
在准备本手稿期间，作者使用了ChatGPT来协助语言编辑和组织建议。所有内容均经过作者审阅和编辑，作者对最终手稿负全责。
资助声明
本研究由南加州大学凯克医学院的启动资金支持。G.R.P.获得了CIRM EDUC4-12756的支持。
利益冲突声明
作者声明他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
作者感谢Schwartz实验室成员在准备本手稿期间进行的有益讨论和关键反馈。
Yu Zheng|Karen Mueller|Gabriella Rita Pangilinan|Yulia Shwartz
美国南加州大学凯克医学院干细胞生物学与再生医学系，洛杉矶，加利福尼亚州，美国
