《Sleep Medicine》：Incidence, healthcare resource use, and costs of narcolepsy: a French claims database analysis
编辑推荐：
全国性索赔数据估计了成人和儿童发作性睡病（narcolepsy）的发病率。在COVID-19（coronavirus disease 2019）大流行前，法国发病率保持稳定。发作性睡病与较高的医疗资源使用（healthcare resource use, HC
全国性索赔数据估计了成人和儿童发作性睡病（narcolepsy）的发病率。在COVID-19（coronavirus disease 2019）大流行前，法国发病率保持稳定。发作性睡病与较高的医疗资源使用（healthcare resource use, HCRU）和病假相关。成本在诊断前后最高，随后下降。研究结果强调了发作性睡病的临床和经济负担。
研究背景：发作性睡病（narcolepsy）是一种罕见的慢性神经系统睡眠障碍，典型特征为日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness），常伴猝倒（cataplexy）、入睡/醒前幻觉（hypnagogic/hypnopompic hallucinations）、睡眠瘫痪（sleep paralysis）和夜间睡眠紊乱。其分为1型发作性睡病（type 1 narcolepsy, NT1）和2型发作性睡病（type 2 narcolepsy, NT2）；NT1以猝倒和食欲素（orexin，又称下丘脑分泌素 hypocretin）水平低为特征，NT2无猝倒且食欲素水平通常正常。脑脊液中食欲素缺乏或降低支持NT1诊断。两型起病后临床病程高度变异，导致识别不足和诊断延迟，研究报告平均延迟7至15年。虽然10岁以下儿童也可发病，但症状起病高峰通常在10至20岁。2016年美国患病率为44.3/100,000。2000至2018年欧洲年发病率为0.14–0.93/100,000，美国为4.87–7.67/100,000。现有估计差异大，原因包括地区与人群差异、方法异质、诊断标准和工具演变、症状严重度变异及医疗系统差异。由于疾病致残性，发作性睡病相关医疗负担高，健康相关生活质量差，个人和社会影响大。许多患者保持部分或全职工作，但缺勤和出勤主义显著增加。医疗资源使用（HCRU）量化数据有限，美国全国健康与wellness调查显示患者专科就诊、急诊和住院更频繁。欧洲代表性发病率与负担数据有限，缺乏大型人群研究。法国国家健康数据系统（Système National des Données de Santé, SNDS）覆盖全体法国人口，整合终身可链接索赔数据，包含HCRU和报销成本。因此，研究人员开展本研究，旨在估计COVID-19大流行前法国成人和儿童发作性睡病发病率，并评估与匹配对照相比的疾病负担、HCRU、病假、成本、事故和死亡。
研究方法概括：这是一项基于索赔的队列研究，使用法国全国索赔数据集SNDS，链接SNIIRAM、PMSI和CepiDC数据库。研究纳入2014年1月1日至2018年12月31日期间SNDS中所有年龄个体。新发病例定义为ICD-10 G47.4诊断码，且诊断码前12个月内有睡眠测试码（AMQP009，多次睡眠潜伏期试验或清醒维持试验MWT），或诊断码后使用发作性睡病处方（钠羟丁酸、pitolisant、莫达非尼、哌甲酯或安非他明）。排除索引日期前有诊断或处方者，并要求索引前至少2年病史、索引后至少1年随访。对照按年龄、性别、索引日期年份10:1频率匹配。随访至2019年12月31日或死亡。统计分析包括粗发病率、泊松广义线性模型调整HCRU和病假率、成本标准化至2019欧元并做1% winsorized敏感性分析。
研究结果：
3.1 研究队列：2014至2018年SNDS中约6700万个体中，7974人至少有一个发作性睡病诊断码，3035人符合发作性睡病纳入标准，其中1650人符合新发发作性睡病病例集（incident narcolepsy cases set, INCS）。中位随访3.50年。对照队列13,652人。INCS中59%在索引前无共病，对照为89%；INCS中90.0%、对照中95.7%的Charlson共病指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）评分为0。
3.2 INCS人群特征：INCS在索引日期年轻，77.3%<40岁，而法国普查人口为48.4%；女性分别占55%和52%。0–17岁儿童和青少年占INCS的28.4%，普查人口为22.0%。
3.3 发作性睡病发病率：总体年发病率介于0.45至0.55例/100,000人年（person-years, PY），随时间保持稳定。女性发病率在所有年份均高于男性，10–29岁青少年和年轻成人达峰值，之后随年龄增加下降。
3.4 HCRU：2014至2019年，INCS门诊就诊率显著高于对照，神经科医生（incremental rate ratio, IRR 29.96 [95% confidence interval, CI 27.91–32.16]）、精神科医生（5.23 [5.07–5.40]）和儿科医生（4.63 [4.29–5.00]）增量率比最高。专科就诊率在索引后0–12个月最大，年龄和性别调整后神经科、精神科和儿科就诊IRR分别为56.69（49.73–64.63）、6.91（6.54–7.30）和7.11。该时间模式在成人和儿童中一致。2014至2019年，98.2%的INCS至少住院一次，而对照为33.8%（IRR 3.87 [3.76–3.98]）。INCS住院率最高在索引后0–12个月（2075.3/1000 PY；95.5% INCS），而索引前或索引后>12个月为452.2–886.9/1000 PY。超过80%个体接受多导睡眠图和/或多次睡眠潜伏期试验。公立医院中，86.0% INCS因发作性睡病相关原因住院，9.5%因精神科原因（对照2.1%），8.9%为急诊入院（对照4.0%）。INCS中位住院2天，对照1天。
3.5 HCRU成本：2014至2019年，INCS总HCRU成本约为对照2倍（�3626.12 [95% CI 3624.57–3627.68] vs �1236.61 [1236.30–1236.93]），住院占总成本最大比例，药房成本占门诊成本最大比例。索引后所有时期总HCRU成本差异显著，索引后0–12个月达峰，调整差异每PY �2937.07。1% winsorized敏感性分析后，INCS平均住院和总成本仍显著高于对照，总体平均总成本每PY约4.6倍（�3152.43 [3150.98–3153.88] vs �680.97 [680.74–681.21]）。
3.6 病假：在受薪工作成人（18–62岁）中，500名（42.8%）INCS和3210名（36.5%）对照有法定支付病假记录。INCS病假率总体高于对照，索引前后每个12个月时期均较高，索引后0–12个月达峰。INCS每次病假和每人平均病假持续时间均长于对照。索引后24–36个月，平均每次和每人持续时间降至与对照相似，但每1000 PY病假率仍高于对照。
3.7 事故和死亡：导致住院的事故总体率在INCS和对照间相似（7.30 [5.79–9.20] vs 6.70 [6.15–7.29]/1000 PY），索引前0–12个月或索引后至24个月均无显著差异。总体死亡率也相似，INCS<11例死亡，1.56（0.08–2.99）/1000 PY；对照64例死亡，1.33（0.10–1.70）/1000 PY；死亡率比1.17（0.58–2.34）。
讨论部分：研究人员评估法国发作性睡病发病率和疾病负担，使用全国SNDS数据，涵盖成人和儿童。发病率在2014–2019年COVID-19前相对稳定，INCS相比年龄和性别匹配对照有更高HCRU、更多病假和更高直接成本。发病率0.45–0.55/100,000 PY与欧洲其他报告一致，如德国0.14–0.50（2007–2011）和0.79（2018）、英国0.42（2008）、六国0.93（2000–2010），但低于全球其他报告，如35项研究meta分析0.06–6.56/100,000和美国索赔数据库4.87–7.67/100,000。发病率在青少年和年轻成人最高，随年龄下降。欧洲六国研究报道15–30岁峰值。美国索赔和日本保险研究也发现晚青春期和早成年最高。法国和加拿大两个独立人群研究发现起病年龄双峰，第一峰15岁，第二峰35岁；家族史阳性区分早发和晚发。近期报道NT1起病高峰10–20岁，NT2为15–20岁。儿童真实发病率可能因诊断延迟被掩盖；儿童或青少年起病者NT1中位诊断延迟3年，NT2为6年。与欧洲和美国既往报告一致，INCS在索引后至36个月HCRU和相关成本更高，诊断后第一年差异尤其显著。大多数INCS在诊断一年内看专科医生，几乎所有病例在索引后12个月内至少住院一次，而对照为13%，这可能由睡眠测试住院解释。HCRU和成本可能在诊断过程中最高。事故导致住院率相似，与发作性睡病人群总体事故率更高的证据相反，但该分析仅限导致住院的严重事故，未区分机动车事故和其他原因，因此无显著差异可能反映治疗、补偿行为、驾驶暴露减少等因素，公共交通使用增加也是可能解释，但SNDS无个体交通和驾驶暴露数据。许多非住院事故可能在医疗记录中漏报。死亡率无差异，与既往丹麦和美国研究报告的更高死亡率相反。丹麦研究（1997–2009和1998–2014）报告发作性睡病患者死亡率高于年龄性别匹配对照，尤其≥60岁；美国2002–2012研究报告1.5倍超额死亡率。近期退伍军人研究显示发作性睡病全因死亡调整优势比1.64（1.47–1.82），但外推至非退伍军人不确定。本研究样本量较小、随访有限，无法定论；有人假设发作性睡病死亡率增加可能由更高共病负担及其管理驱动，而非发作性睡病直接效应。局限性：法国较美国率低可能因数据、病例发现算法和索赔来源差异；算法追求特异，可能排除一些真实病例；门诊诊断未在SNDS捕获，病例主要基于住院诊断码（70% INCS）和长期疾病登记（30%），轻度病例可能未检测；并非所有患者用药或就医；睡眠测试结果不可用；无法区分NT1和NT2；ICD-10码不在住院外记录；起病年龄不可用；治疗格局变化可能影响。优势：SNDS覆盖法国99%人口，包含实际报销成本数据，年度监控质量，代表常规临床。研究期在COVID-19前，减少大流行影响。未来需分析COVID-19后发病率与医疗负担。结论翻译：这项基于SNDS人群水平数据的评估提供了法国发作性睡病发病率的稳健估计，2014–2018年约0.45–0.55例/100,000 PY，在COVID-19大流行前。研究人员发现，与匹配对照相比，发作性睡病患者的医疗负担包括HCRU、直接成本和病假显著升高。这些发现强调了发作性睡病巨大的临床和经济负担，并突出该病症患者的多方面需求。
