神经内分泌肿瘤生长抑素受体靶向肽受体放射性核素治疗进展：177Lu-DOTATATE疗效增强的生物学依据、联合策略与临床转化前景

《International Journal of Molecular Sciences》：Advances in Somatostatin Receptor-Targeting Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Neuroendocrine Tumors: Biological Rationale, Combination Strategies, and Clinical Perspectives

　　

胃肠胰（GEP）神经内分泌肿瘤（NETs）是NETs中最常见的亚型，其发病率在全球范围内持续增加。许多NETs表达生长抑素受体（SSTRs），使放射性标记生长抑素类似物（SSTAs）的分子影像学检查和治疗成为可能。[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE是晚期SSTR阳性NETs的既定治疗方法，但完全且持久的缓解仍不常见。本综述总结[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE的现有临床经验及新兴SSTR靶向放射性药物，并探讨提高肽受体放射性核素治疗（PRRT）疗效的策略。治疗可在若干相互关联的步骤上得到增强，包括增加受体可利用性和肿瘤靶向、改善放射性药物摄取和吸收剂量、阻止辐射诱导损伤修复、抑制细胞应激适应和存活，以及促进肿瘤细胞清除。这些方法包括辐射预处理和分次治疗、SSTA预处理、表观遗传调节剂、DNA修复和细胞存活通路抑制剂、免疫治疗以及化疗联合方案。聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）、DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）和热休克蛋白90（HSP90）抑制剂及化疗联合方案已显示尤其强的临床前或临床证据，而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、Hedgehog（Hh）抑制剂、免疫治疗、烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂、p53稳定化和表观遗传调节剂仍处于研究中。新型放射性药物的持续开发、个体化剂量学、再治疗策略和合理联合方案预期将优化PRRT并改善NETs患者结局。

1. 引言
NETs发病率持续上升，手术仍是主要治愈手段，但许多患者诊断时已为局部晚期或转移性。GEP和肺是最常见来源，肿瘤在功能、分化、激素分泌和临床表现上高度异质。晚期患者可采用SSTAs、化疗、mTOR抑制剂、TKIs和PRRT等系统治疗。该综述聚焦[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE治疗优化，总结现有放射性药物、临床试验及增强肿瘤靶向、吸收剂量和放射生物学反应的策略。

2. 生长抑素与生长抑素受体
生长抑素（SST）为14和28个氨基酸的肽激素，通过SSTR1-5 G蛋白偶联受体发挥作用，SSTR2是NETs中最常表达并用于影像和治疗的主要亚型，约80% NETs表达适合诊疗的SSTR。天然SST半衰期短，octreotide、lanreotide和pasireotide用于临床；octreotate对SSTR2亲和力更高。

3. 放射性标记生长抑素类似物
放射性SSTA由受体结合肽、放射性核素和螯合剂组成，常用DOTA和DTPA。结合SSTR后经内吞滞留于溶酶体，增加肿瘤放射性滞留。DOTATATE和DOTATOC均靶向SSTR2，DOTATATE亲和力更高。¹⁷⁷Lu发射β粒子，组织穿透短，并发射γ光子用于显像和剂量学。Lutathera于2018年获批，方案为4次7.4 GBq、间隔约8周，并联合氨基酸肾保护和长效SSTA。

4. ¹⁷⁷Lu标记SSTAs治疗的临床经验
4.1 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE治疗的临床经验：客观缓解率约20–40%，疾病控制率常超过70%，中位PFS多为20–40个月。NETTER-1长期随访OS差异无统计学意义；NETTER-2一线治疗中位PFS为23个月对8个月；OCLURANDOM中胰腺NET 12个月PFS为80.5%对41.9%。肾和骨髓为剂量限制器官，MDS或白血病约1–2%，氨基酸肾保护下肾脏安全性可接受。
4.2 其他¹⁷⁷Lu标记SSTAs治疗的临床经验：DOTATOC在COMPETE中较everolimus显著延长PFS并提高ORR。EB-TATE和LNC1010通过白蛋白结合延长循环并提高肿瘤摄取，但正常组织暴露也增加；拮抗剂DOTA-LM3肿瘤摄取高，正常组织摄取亦增加。
4.3 正在进行的临床研究：NETTER-3、REAL-LU和COMPOSE等评估不同线次和人群；个体化剂量学、再治疗、α发射体如[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE及⁹⁰Y、¹⁶¹Tb、¹⁵³Sm等正在研究。PRRT扩展至其他肿瘤及儿童青少年，RECIN和SSTR-PeRForm探索分子影像反应评估。

5. 改善¹⁷⁷Lu标记SSTAs治疗的策略
PRRT疗效依赖SSTR表达、放射性药物摄取、吸收剂量、DNA损伤修复、应激适应和细胞死亡等相互关联环节。策略需同时考虑肿瘤反应和剂量限制正常组织毒性及治疗窗。

5.1 增加肿瘤靶向和受体可利用性
5.1.1 辐射诱导SSTR表达调控：EBR后可见SSTR2表达和[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE摄取增加；大鼠NET中SSTR2先降后升，提示时间与剂量依赖。
5.1.2 SSTAs调控SSTR：高剂量急性SSTA可致饱和或下调，低剂量持续暴露可上调；lanreotide预处理可提高[⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE肿瘤摄取，给药时机重要。
5.1.3 其他激素调控SSTR：甲状腺激素、EGF/胃泌素、雌激素/他莫昔芬可亚型特异调节SSTR，主要限于临床前。
5.1.4 SSTR表达与肿瘤靶向的表观遗传调控：DNMTis和HDACis可增加SSTR2和示踪剂摄取，但受体上调不总转化为PRRT获益；LANTana Ib期评估ASTX727。
5.1.5 其他药理药物调控SSTR：替莫唑胺、吉西他滨等时间/剂量依赖调节SSTR；relacorilant可恢复SSTR2表达，临床证据有限。
5.2 改善肿瘤放射性药物摄取和吸收剂量：分次给药、白蛋白结合、拮抗剂和个体化剂量学可提高摄取或剂量；肿瘤吸收剂量与疗效相关，但个体化剂量学是否优于固定剂量仍在研究。
5.3 阻止辐射诱导损伤修复：DDR修复DSB，抑制DNA修复可增敏；筛选提示DNA-PKcs、ATR、ATM、PARP和HSP90等靶点。
5.3.1 PARP抑制剂：PARP参与单链断裂修复并影响DSB修复；olaparib、veliparib、talazoparib和rucaparib在PRRT前模型中增强疗效。LuPARP I期显示可行，主要为血液学毒性；多项试验评估olaparib或talazoparib联合。
5.3.2 DNA-PK抑制剂：DNA-PK经NHEJ修复DSB；CRISPR筛选显示PRKDC为强增敏靶点，nedisertib/peposertib和AZD7648增强PRRT。I期试验在胰腺NET中评估peposertib联合[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE。
5.4 抑制细胞应激适应和存活
5.4.1 HSP90抑制剂：HSP90维持致癌蛋白稳定；ganetespib和onalespib增强PRRT，机制涉及蛋白稳态和应激反应；尚无临床联合PRRT研究。
5.4.2 mTOR抑制剂：mTOR受PI3K/AKT调控，everolimus已用于NET；与PRRT联合的临床前结果不一致，临床可行但血液和肾毒性需监测，疗效不确定。
5.4.3 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂：TKIs靶向VEGFR等，sunitinib和cabozantinib等单药有效；放射增敏证据多来自EBR，PRRT直接证据有限；cabozantinib和sunitinib联合试验正在进行。
5.4.4 Hedgehog抑制剂：Hh通路与NET再生长和放射抵抗相关；sonidegib联合[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE在GOT1中改善肿瘤控制，仅见临床前证据。
5.4.5 NAMPT抑制剂：NAMPT维持NAD⁺和DNA修复；GMX1778联合[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE在GOT1中改善PFS，但正常组织NAD⁺耗竭可能限制治疗窗，尚无临床研究。
5.5 促进肿瘤细胞清除：放疗后结局取决于凋亡、有丝分裂灾难和免疫杀伤；促进细胞死亡或免疫清除可增强PRRT。
5.5.1 免疫治疗：ICIs在NET中疗效有限；辐射可增强抗原释放和免疫激活。QGP-1模型中pembrolizumab联合PRRT增强疗效；I期nivolumab联合可行，Merkel细胞癌有持久缓解；多项试验评估PD-1/PD-L1抑制剂，最佳序贯未明。
5.5.2 化疗药物：化疗抑制DNA合成/修复、改变细胞周期并增敏。卡培他滨、5-FU和CAPTEM临床证据最多，部分研究改善ORR/PFS，尤其胰腺NET；随机结果不一致，CONTROL NETs仅胰腺NET获益，Becx研究未改善。Triapine联合PRRT进入临床评估。
5.5.3 p53稳定化：p53调控DNA损伤后细胞周期和凋亡；VIP116抑制MDM2/MDM4，在神经母细胞瘤模型中增强[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE疗效并提高完全缓解，尚无临床。
5.5.4 辐射反应的表观遗传调控：表观遗传药物影响染色质、DNA修复和凋亡；HDACi、DNMTi和BET抑制剂可增敏，但直接PRRT证据有限。

6. 结论与展望
[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE是SSTR阳性NETs的有效治疗，但完全持久缓解仍少。优化需针对受体可利用性、摄取/剂量、DNA修复、应激存活和细胞清除。PARP、DNA-PK和HSP90抑制临床前证据较强，化疗联合临床证据最多但随机结果不一致；mTOR、Hh、NAMPT、免疫、TKI、p53和表观遗传策略仍需验证。未来应识别限制疗效的关键环节，选择联合策略并关注正常组织毒性。ATM/ATR/CHK1、XPO1、有丝分裂检查点、凋亡调节和表观遗传靶点值得探索；整合分子生物学、放射生物学、剂量学和转化研究将推动下一代PRRT。