《Toxins》：Botulinum Toxin for Temporomandibular Disorder: Current Evidence, Clinical Applications, and Future Perspectives
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颞下颌关节紊乱（TMDs）是一组异质性肌肉骨骼疾病，常以疼痛、下颌功能受损和生活质量下降为特征。A型肉毒神经毒素（BoNT-A）已成为一种潜在治疗选择，尤其适用于与咀嚼肌过度活动相关的持续性肌源性TMDs。本叙述性综述（narrative review）批判性
颞下颌关节紊乱（TMDs）是一组异质性肌肉骨骼疾病，常以疼痛、下颌功能受损和生活质量下降为特征。A型肉毒神经毒素（BoNT-A）已成为一种潜在治疗选择，尤其适用于与咀嚼肌过度活动相关的持续性肌源性TMDs。本叙述性综述（narrative review）批判性审视BoNT-A在TMD管理中的作用机制、当前临床证据、治疗应用和安全性特征。现有证据提示，BoNT-A能够可靠降低咀嚼肌活动，并可能对部分难治性肌源性TMDs患者提供疼痛缓解；然而，其相对于安慰剂或既定保守治疗的优效性仍不一致。患者选择、注射肌肉、给药方案、注射技术和结局评估方面存在显著异质性，目前阻碍了标准化治疗方案的确定。尽管短期不良事件通常轻微且短暂，但重复注射可能诱导肌肉萎缩、咬合力下降及潜在的下颌骨骨骼改变，其长期临床相关性仍不确定。因此，BoNT-A不应被视为一线治疗，而应作为在适当保守治疗失败后，多模态康复策略（multimodal rehabilitation strategy）中经谨慎选择的辅助治疗。未来需要开展采用标准化方案和长期结构性安全结局的表型分层比较试验（phenotype-stratified comparative trials）。
1. Introduction
颞下颌关节紊乱（TMD）是影响颞下颌关节（TMJ）、咀嚼肌及相关关节周围结构的异质性肌肉骨骼和神经肌肉疾病，按DC/TMD分为关节源性（arthrogenous）和肌源性（myogenous）亚型。肌源性TMD常由肌肉过度活动和肌筋膜疼痛驱动，与紧张型头痛、磨牙症、颈痛及口腔健康相关生活质量下降共存，并造成医疗负担和生产力损失。其多因素生物心理社会病因要求个体化整合康复、行为、药物及部分微创干预。文献检索覆盖PubMed和Scopus截至2026年，重点纳入RCT、系统综述、meta分析及2024–2026年临床与解剖研究；作为叙述性综述，未进行正式偏倚评估。多模态保守治疗为核心，包括咬合夹板、物理治疗、药物和行为治疗；手法治疗与治疗性运动有短期中度获益但长期证据不定，药物和行为干预各有局限。难治性肌筋膜痛或磨牙相关肌肉过度活动者保守治疗获益不足，促使BoNT-A成为辅助微创选择。BoNT-A通过抑制乙酰胆碱释放产生剂量依赖、可逆化学去神经，降低肌活动并可能镇痛；其临床转化不一致。注射需注意深度和定位，避免扩散至咀嚼、吞咽或面部表情肌；EMG活动或咬合力下降应视为药理抑制证据而非临床疗效替代。
2. Mechanism of Action of BoNT-A in TMD
2.1. Neuromuscular Blockade and Reduction in Muscle Hyperactivity
BoNT-A结合突触前胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱胞吐，产生可逆化学去神经，降低咀嚼肌过度活动。注射深度和定位重要，以避免向邻近肌肉扩散导致功能障碍，因此超声引导受到关注。EMG活动或咬合力下降代表药理性神经肌肉抑制，而非临床疗效的替代指标；肌活动下降与疼痛改善关系非线性且不一致。
2.2. Potential Antinociceptive Effect
临床前和临床证据提示BoNT-A具有独立于肌肉松弛的抗伤害和抗炎效应。其在外周抑制SNARE依赖性促痛、促炎介质释放，包括谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽（CGRP），减少注射肌肉内伤害感受器外周敏化。CGRP在脑膜和三叉神经尾核释放，受卫星胶质细胞P2Y嘌呤受体放大并受17-beta-estradiol影响；P2X
3受体介导的外周痛信号可减弱CGRP活性。这些机制提供生物学合理性，但不证明临床优效。
2.3. Rationale for Use in Myogenous TMDs and Bruxism-Associated Symptoms
肌源性TMD（M-TMDs）常见，表现为咀嚼肌肌筋膜痛、下颌运动受限和触诊压痛。副功能过度活动是症状发生和持续的关键风险因素，与磨牙症形成病理生理连续体及共享药理靶点。但磨牙症、肌筋膜TMD和咬肌肥大不可互换：磨牙症主要减少过度肌活动，肌源性TMD主要减少疼痛和残疾并保留下颌功能。基于肌肉表型的临床和仪器特征进行患者选择是治疗成功关键。尽管如此，BoNT-A注射方案、剂量和机制仍不统一。
3. Clinical Evidence: BoNT-A for Myogenous TMD
3.1. Main Randomized Controlled Trials, Systematic Reviews and Meta-Analyses
早期研究多为非对照或小样本。Freund等颞肌每侧25 U改善疼痛、功能、张口和压痛但无对照；Guarda-Nardini等双盲安慰剂对照试验显示BoNT-A组疼痛和下颌功能改善更大，而Nixdorf等和Ernberg等未证实优于安慰剂或明确临床获益。研究在患者表型、肌肉、制剂、剂量、对照和结局差异大，提示疾病表型异质性影响结果。后期在选定人群出现有利信号：Kurtoglu等注射颞肌和咬肌20与30 UI改善；Guarda-Nardini等与筋膜手法均短期改善；80例女性试验比较三剂量与盐水，180天改善下颌活动度和压痛，但非剂量反应设计；60例试验显示BoNT-A优于盐水/利多卡因；Kim等21例多肌注射无法确定效应来源。系统综述/meta分析显示：2020年12项RCT，1个月疼痛略优于安慰剂但不持续至3或6个月；后续24项RCT对咬肌肥大较有利，对肌源性TMD不确定，关节疾病有限；2024年Saini等14项RCT/395例改善若干结局但异质性大，疼痛和开口无统计差异；Li等15项RCT/504例支持疼痛和部分功能改善，提出双侧60–100 U可能为最佳，但应视为文献观察范围，且不同制剂单位不可互换；2024年umbrella review未发现下颌运动令人信服优效，并关注肌肉骨骼不良事件；2026年系统综述10项RCT强调剂量、方案、随访和结局异质，未建立普遍剂量方案。
3.2. Effects on Pain, Mandibular Function and Quality of Life
应从疼痛、下颌功能和生活质量三个相互关联域评价。疼痛是BoNT-A临床理由最强的结局，尤其在持续性肌源性TMD和明确肌肉疼痛成分者。下颌功能关系更复杂：BoNT-A一致降低咀嚼肌活动和咬合力，但这些效应并非固有有益，过度抑制可能不良；治疗目标应是临床有用减少病理肌负荷，同时保留充分咀嚼、下颌活动度和面部功能。生活质量改善已在肌源性TMD中报道，患者报告结局显示口腔健康相关生活质量改善；但这些改善应作为临床结局本身，不能仅由肌活动或咬合力下降推断。
3.3. Main Limitations and Heterogeneity of Current Evidence
主要局限包括：临床结局选择和测量异质，疼痛、下颌功能、心理社会和不良事件使用工具广泛，部分临床相关域报告不一致，限制比较；干预未充分标准化，毒素制剂、目标肌肉、总剂量、每肌剂量、注射点数量和位置、解剖引导、对照和随访差异大；生物与临床结局常混淆，EMG活动、咬合力或肌肉厚度下降证明药理或结构效应，但不一定证明疼痛、功能或生活质量改善。未来研究应分别报告并前瞻定义患者报告获益的临床意义阈值。
4. Clinical Applications and Treatment Considerations
4.1. Patient Selection, Particularly Refractory Myogenous TMDs
RCT和前瞻研究多选择持续肌筋膜TMD的相对同质人群，肌肉痛和压痛，提供最强生物学理由。临床表型应超越肌肉压痛；近期证据提示难治性肌筋膜人群疼痛下降更大，但研究少且异质，不能视为已验证应答特征。最可辩护候选为：持续以肌源性TMD为主、可复现熟悉肌肉痛、症状与肌肉负荷关系可证明、临床意义疼痛或功能损害、且适当保守治疗反应不足者。该表型目前是务实临床选择模型，而非验证预测因子。
4.2. Target Muscles, Doses and Injection Techniques
试验中注射肌肉、总剂量、剂量分布、注射点数量和解剖方法差异大，无法建立普遍方案；报告剂量应理解为文献方案特定范围而非推荐。咬肌最常研究，几乎见于所有当代肌源性TMD RCT，因对下颌力生成贡献大且可注射；前颞肌常同时治疗，尤其有可复现熟悉痛或压痛时；翼内和翼外肌注射较少。临床调查显示实践差异大，咬肌最常注射，onabotulinumtoxinA剂量30–100 U每咬肌，但该范围反映实践而非循证推荐，不同制剂单位不可直接转换。当代方案多用多个小体积注射，近期试点将50 U onabotulinumtoxinA双侧分布于咬肌和前颞肌，每侧咬肌5点、前颞肌2点，通过触诊和牙合收缩识别；因翼外肌深部和邻近重要结构而被排除。2022年解剖指南基于尸体解剖和运动终板分布提出精确注射区；2026年尸体研究提出咬肌相对安全三角区和三点注射法。超声引导在深部肌肉或解剖变异大时有价值。实验和临床证据提示BoNT-A可减少肌肉体积、改变肌活动和潜在影响下颌骨重塑，但临床意义骨骼危害证据有限且不一致，故反对不加选择多肌治疗或反复增加剂量。
4.3. Role of BoNT-A Within a Multimodal Rehabilitation Approach
当代康复结合治疗性运动、手法治疗、教育、自我管理和行为干预。运动改善疼痛和主动/被动张口，手法可能额外改善疼痛、下颌活动度和残疾；多模态物理治疗可能优于单独运动。因此BoNT-A应作为个体化康复的辅助而非替代。治疗性运动、下颌使用和副功能行为教育、自我管理、手法和行为干预应继续整合。BoNT-A可在适当保守管理后持续肌肉痛或显著肌过度活动时考虑；注射后康复应继续，以维持下颌活动度、恢复功能肌协调、处理副功能行为和巩固自我管理。证据不支持撤除干预并将BoNT-A作为单药治疗。作者对证据的分级为解释性综合，非正式GRADE或验证性系统综述证据确定性评估。
5. Safety Profile and Adverse Events
BoNT-A注射咀嚼肌通常耐受良好，但结论基于小试验、单治疗周期和短随访，且受制剂、剂量、目标肌肉、注射技术和不良事件确定异质性削弱。Meta分析未显示短期不良事件明显多于安慰剂，但确定性低且报告多为被动。应区分短暂、主要技术依赖且数周内缓解的效应，与剂量和重复依赖、可能不缓解的肌肉和骨骼结构效应。RCT中不良事件多为轻度、自限、短期：注射点疼痛和局部压痛最常见，其次短暂头痛、主观咀嚼无力、吞咽困难和微笑美容改变；罕见事件如标准双侧咬肌和前颞肌注射后短暂笑肌麻痹反映非预期扩散。客观功能结局显示EMG活动在所有测量研究中降低，咬合力在所有四项评估中降低；50 U随机交叉试验中肌肉表现显著下降而镇痛相对盐水不确定。肌肉萎缩时间过程可重复，程度取决于适应症和剂量；美容性咬肌治疗3个月平均厚度下降约31%；单次abobotulinumtoxinA变化6个月基本恢复，但3个月后第二次注射使6个月时咬肌厚度和EMG显著降低，提示多次注射可致功能不良效应。咬肌注射后颞肌厚度静息和收缩显著增加，存在代偿性负荷再分布。单次暴露恢复不能外推重复周期。萎缩与镇痛分离，疼痛在肌肉变薄完全建立前下降，厚度与疼痛相关性多数时间点和部位缺失，支持最低有效剂量。咀嚼肌化学去神经对下颌骨的影响是重要未解决安全问题，基于BoNT诱导麻痹作为废用性骨丢失模型及咀嚼肌为下颌骨主要负荷来源；实验建立合理性，但人类证据更模棱两可，最令人警觉信号来自小且控制较差研究。较大较好对照研究未重复骨密度和髁突体积差异，仅暴露队列中颞肌剂量与下颌体小梁密度负相关。因此现有数据不证明长期安全。标准化是确定可重复治疗窗的前提；98例DC/TMD确认肌源性TMD保守失败者采用预定义incobotulinumtoxinA方案，12个月79.6%有利结局，最大张口度保留且无并发症。患者选择需考虑神经肌肉传递障碍、显著吞咽困难或呼吸损害、注射点感染/炎症、超敏、妊娠哺乳及增强神经肌肉阻滞药物；免疫原性继发无反应在TMD剂量少见，但重复暴露和累积剂量理论上增加中和抗体风险。
6. Future Perspectives and Conclusions
BoNT-A在TMD管理中的位置更多由证据收敛而非个别矛盾试验定义。umbrella review认为其疼痛强度优于安慰剂但不优于标准治疗，且肌肉骨骼不良事件风险高于对照，建议作为最后替代；最新系统综述认为不支持常规一线使用，但保守治疗失败后可选用于难治病例。不能声称BoNT-A优于标准保守治疗、优于盐水一致、已建立临床相关剂量反应，或多年重复给药对肌肉骨骼结构中立。与盐水比较需注意肌肉注射盐水并非惰性，部分优越性难显示可能与非惰性针刺效应有关，但贡献未知。实际含义是BoNT-A应作为多模态康复策略中的选定辅助，而非一线保守治疗替代；注射应伴随持续治疗性运动、教育、自我管理、副功能行为管理及必要的行为/心理干预。一线以上替代稀缺而非证据强度可能解释当前热情，因此更需纪律性患者选择。未来应转向表型分层比较试验和长期结构安全终点，而非更多安慰剂对照疗效试验；共享决策应权衡疼痛缓解概率和持续时间与功能、结构、经济及治疗负担。在数据可用前，BoNT-A对窄选保守无效患者可辩护，常规使用不支持。
