肠道微生物组调节可改善老年人认知功能：一项系统综述与荟萃分析

《Age and Ageing》：Gut microbiome modulation can improve cognitive function in older adults: a systematic review and meta-analysis

　　

背景 与年龄相关的认知衰退和痴呆对医疗系统构成日益增大的压力。肠道微生物组调节可能为改善认知健康提供一种新途径。 目的 确立肠道微生物组调节对老年人认知功能的作用。 方法 研究人员对PubMed、Cochrane Library、Medline和Embase（OVID）进行了系统性检索，以识别评估年龄≥60岁成人认知结局的随机对照试验（RCT）和观察性研究。纳入旨在调节肠道微生物组的干预措施（益生菌、益生元、合生元）。排除涉及粪便移植或将调节剂相互比较而非与安慰剂比较的研究。认知功能的变化通过神经心理学评估和标准化认知测试（如MMSE、MoCA）进行测量。 结果 14项研究符合纳入标准（13项随机对照试验，1项干预性研究），包括10项益生菌、2项益生元和2项合生元试验。参与者包括健康老年人和认知障碍老年人。9项研究报告了至少一个认知领域的统计学显著改善，特别是整体认知、记忆、注意力和执行功能。亚组荟萃分析结果显示，补充后整体认知评分有统计学显著改善（MD = 1.28；95% CI = 0.15–2.40；P < 0.05）。 结论 通过益生菌、益生元和合生元补充剂进行肠道微生物组调节可改善老年人的认知功能。尽管存在异质性和高质量文献的缺乏，但总体证据是积极的。因此，肠道微生物组调节作为支持老年人认知健康的可行策略具有巨大前景，特别是考虑到这些干预措施大多已在市面上可购得且风险较低。

论文解读

一、研究背景与问题提出

全球人口正在以加速的速度老龄化，预计到2050年，年龄≥60岁的人口数量将几乎翻倍。这一人口结构转变将大幅增加与年龄相关疾病的发生率，尤其是认知衰退——它是衰弱的关键表现之一，并与独立生活能力的丧失密切相关。神经退行性疾病如痴呆，代表了认知功能最严重的衰退形式，伴随更高的照护需求，对卫生服务造成显著压力。因此，寻找创新且有效的策略来支持老年人的认知健康已成为公共卫生的优先事项。

肠道微生物组是胃肠道中一个多样化的微生物群落，与人类宿主存在共生关系，通过消化、营养素合成和免疫调节直接支持健康。越来越多的证据表明，肠道微生物组对宿主健康的影响远超消化系统本身。微生物代谢产物，包括短链脂肪酸（如丁酸）和神经递质（如血清素、多巴胺、乙酰胆碱和γ-氨基丁酸），由双歧杆菌属和乳杆菌属等共生菌产生，可影响中枢神经系统、内分泌通路和免疫系统。肠道微生物组与大脑之间的双向通讯通过神经通路（包括经迷走神经的肠神经系统）以及神经内分泌机制（如下丘脑-垂体-肾上腺轴）发生，从而影响情绪、认知和行为。这些通道共同构成了通常所称的肠-脑轴。

越来越多的证据提示，肠道微生物组的改变可能促进神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的发展。因此，一个关键问题随之产生：针对肠道微生物组的干预措施能否对老年人的认知功能产生积极影响。肠道微生物组虽然是一个平衡的微生物物种生态系统，但可通过饮食或补充剂进行调节，例如益生菌（活菌）、益生元（促进肠道中有益微生物生长的不可消化食物成分）和合生元（益生菌与益生元的组合）。这些物质可纳入均衡饮食（如生蔬菜、发酵食品或乳制品）和/或通过补充剂摄入。

基于上述背景，研究人员开展了这项系统综述与荟萃分析，旨在综合当前证据，评估以肠道微生物组为靶点的干预措施在改善老年人认知健康方面的效果。

二、研究设计与方法概述

研究人员遵循系统综述和荟萃分析首选报告条目（PRISMA）指南，并在国际前瞻性系统综述注册库（PROSPERO，注册号CRD420251029045）进行了方案注册。两名独立评审人员对PubMed、Cochrane Library、Medline和Embase（OVID）数据库进行了系统性检索，检索时间从建库至2024年10月19日，无语言限制，并于2025年4月13日重复更新检索。检索结果导入Rayyan.ai进行去重后，由评审人员独立进行标题和摘要筛选，随后进行全文筛选和参考文献追溯。数据提取后使用Cochrane偏倚风险工具（RoB2）对随机对照试验进行偏倚风险评估，使用ROBINS-I工具评估观察性研究。符合条件且共享结局指标的随机对照试验采用Cochrane Review Manager 5.4.1软件进行荟萃分析，采用随机效应模型中的逆方差方法。使用推荐分级评估、制定与评价工具（GRADE）评估证据确定性。

三、主要研究结果

研究筛选与特征

文献检索共识别3423篇文章，去重后对3092篇文章进行了标题和摘要筛选，其中60篇进入全文筛选，最终排除46篇，纳入14项研究。其中13项为随机对照试验（11项双盲），1项为非随机干预性研究。研究设置涵盖社区、门诊、医院或养老院，样本量从40到120不等。参与者平均年龄在对照组为64.5至82岁，干预组为64.1至79.7岁，大多数为七十多岁。6项研究招募了认知健康的老年人，4项招募了轻度认知障碍者，4项招募了痴呆患者。

干预措施

研究干预持续时间从短期围手术期给药到24周补充不等，最常见的时间框架为12周。10项仅使用益生菌干预的研究中，4项采用单一菌株，其余使用多菌株组合，单一干预中最多含18种菌株，最常用的细菌属为双歧杆菌属。益生菌剂量和剂型差异显著，从10?菌落形成单位（CFU）到5 × 101? CFU不等，以胶囊、粉末或液体形式给药。两项益生元研究均使用菊粉和低聚果糖（FOS）的相同组合。一项合生元试验将多种细菌属与FOS联用，另一项则给予益生菌联用或不联用冻干浆果。

认知结局

认知结局通过经验证的神经心理学评估进行测量，最常用的是简易精神状态检查（MMSE）。9项研究报告了至少一个认知领域的统计学显著改善，如整体认知、记忆、注意力或执行功能。在益生菌研究中，6项报告了整体认知和/或注意力、心理灵活性、回忆、视空间和执行功能、记忆和学习或语言流畅性等子领域的显著改善。两项进一步的益生菌研究虽未发现整体认知评分的显著变化，但显示了视觉记忆（P = 0.044）和定向力（P = 0.021）子领域的改善。一项益生元研究报告了CANTAB认知电池因子分析的显著改善（P = 0.014），特别是在记忆功能方面（配对联想学习总错误数，P < 0.001）。两项益生菌试验、一项益生元试验和两项合生元试验未记录任何领域的显著变化。

荟萃分析

6项使用MMSE作为结局指标的随机对照试验纳入了亚组荟萃分析。分析显示，与安慰剂相比，补充后整体认知有统计学显著改善（k = 6；MD = 1.28；95% CI = 0.15–2.40；I2 = 71%；Z = 2.23，P = 0.03），尽管存在实质性异质性。排除中高偏倚风险试验的敏感性分析产生了可比效应量（k = 4；MD = 1.39；95% CI = 0.03–2.75；I2 = 83%；Z = 2.00，P = 0.05）。标准化均数差（SMD）分析显示类似趋势，补充剂具有适度但显著的积极效应（k = 6；SMD = 0.38；95% CI = 0.02–0.74；I2 = 68%；Z = 2.05；P = 0.04）。

次要结局

8项研究报告了肠道微生物组组成及其相关变化。多数益生菌试验报告了有益菌群（主要是属水平，如双歧杆菌属和毛螺菌属）的增加，以及促炎菌属（包括柯林斯菌属和副杆菌属）的减少。多项研究报告了炎症标志物、血脂谱、睡眠质量、情绪和身体功能的改善，特别是在多菌株干预中。一项益生元干预显示衰弱指数显著改善，特别是减少疲惫感和改善肌肉功能及握力。

偏倚风险

大多数随机对照试验因盲法和随机化过程被判定为低偏倚风险。一项研究因结局数据不完整和分配方法不明确被评为高偏倚风险，6项研究存在一定担忧。唯一的干预性研究被判定为严重偏倚风险。GRADE评估显示不同认知结局（如整体认知功能和记忆表现）的证据确定性为低至中等。

敏感性分析

排除偏倚风险较高的研究后，认知获益的模式保持一致。将分析限制在无晚期认知障碍（定义为基线MMSE评分<23）的参与者时，显示认知改善，尤其是记忆和执行功能。仅分析益生菌试验同样产生积极的认知结局，主要涉及记忆和心理灵活性，并有一些神经保护效应的证据，如脑萎缩减少或术后认知障碍发生率降低。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，尽管人群、干预措施和结局指标存在异质性，但效应的总体方向一致地有利于干预组，在多个认知领域观察到改善。MMSE结局的荟萃分析显示整体认知有统计学显著但适度的改善。最一致的认知改善出现在整体认知测量以及认知健康或轻度受损的参与者中，提示肠道微生物组调节可能影响更广泛的认知功能，并可能与减缓早期衰退或维持认知功能相关。益生菌干预占纳入研究的大多数（10/14），表现出最一致的认知效应，尤其是涉及多菌株、高剂量配方的研究。常见的益生菌属双歧杆菌属和乳杆菌属参与神经递质合成和肠-脑轴信号通路，与其在本综述中的积极关联一致。观察到的认知获益可能指向微生物代谢产物带来的更广泛的系统性健康益处，包括改善老年人的代谢和免疫功能。研究持续时间普遍较短（最常见为12周），缺乏长期随访，因此这些发现应被解释为短期效应。

结论部分指出，本系统综述和荟萃分析提供的证据表明，益生菌、益生元或合生元补充剂可在60岁以上成人中产生适度但可测量的认知改善，特别是在整体认知、记忆和执行功能方面。这些发现支持肠道微生物组调节作为促进认知健康以及整体健康衰老的潜在经济、非侵入性策略。当前证据仍然有限，尚无法推荐特定配方或用于常规临床实践。然而，以肠道微生物组为靶点的干预措施可被视为健康衰老框架内的低风险辅助手段，在早期认知脆弱性中具有潜在价值，在已确立疾病的情况下需要更多研究。未来研究应优先开展更大规模、更长期的试验，实现更大的方法学标准化、认知结局指标的一致性，并整合生活方式因素（尤其是饮食）。确定最佳菌株组合、剂量和治疗持续时间对于在多样化的老龄人群中最大化获益至关重要。