清华大学药学院刘刚团队及其合作者研究发现巨噬细胞NOD1/2信号通路驱动肿瘤适应性免疫抵抗

　　

在过去的二十年中，癌症始终是全球第二大死因，每年导致约970万人死亡。目前，癌症治疗已形成多元化体系，涵盖了手术切除、放射治疗、化疗、免疫治疗、溶瘤病毒疗法以及新兴的基因编辑技术，为患者提供了多种治疗选择。其中，免疫疗法，特别是靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继性T细胞疗法（ACT），已经改变了临床肿瘤学的格局，显示出对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的显著疗效，在联合治疗方案中的表现尤为突出。然而，上述治疗方案的效果仍受到肿瘤微环境（TME）中两种相互关联机制的限制：获得性耐药和药物治疗诱导的适应性抵抗（TAR）。

近日，清华大学药学院刘刚教授团队及合作者研究发现：巨噬细胞中的NOD1/2信号通路是驱动肿瘤“治疗诱导的适应性抵抗”（TAR）的关键分子开关，靶向该通路可有效重塑肿瘤免疫微环境，进而大幅提升多种抗肿瘤治疗方案的综合疗效。2026年7月16日，相关成果以“巨噬细胞NOD1/2信号通路驱动肿瘤适应性免疫抵抗”（NOD1/2 signaling in macrophages drives adaptive immune resistance in cancer）为题在线发表于期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。doi.org/10.1038/s41392-026-02758-6

图1. NOD1/2介导的TAR机制

01｜阐释耐药之谜：NOD1/2是适应性抵抗的核心调控因子

肿瘤微环境中的免疫抑制状态是导致治疗失败的主要原因之一。然而，不同治疗手段（免疫治疗、化疗、细胞治疗）为何殊途同归地诱导出相似的免疫抵抗？研究发现，原本被视为细菌感染感受器的胞内模式识别受体NOD1/2，在多模态抗癌治疗中扮演了“耐药驱动者”的角色。在结直肠癌和黑色素瘤小鼠模型中，无论是基因敲除NOD1/2还是小分子抑制其下游关键激酶RIPK2，均能显著增敏PD-1/PD-L1抗体、化疗以及过继性T细胞疗法的抗肿瘤效果，且这种增敏作用不依赖于肠道菌群的差异。

图2. NOD1/2敲除或抑制可增强多种癌症治疗方案的疗效

02｜重塑免疫微环境：阻断NOD1/2解除免疫抑制

借助单细胞转录组测序技术进行深度分析的结果证实，阻断NOD1/2信号通路后，肿瘤微环境发生了重塑：免疫抑制性巨噬细胞显著减少，而具有杀伤功能的CD8? T细胞大量浸润并活化。后续体外细胞共培养实验进一步佐证了该机制：激活NOD1/2信号通路的巨噬细胞显著抑制CD8? T细胞的增殖和功能，而敲除NOD1/2或抑制下游RIPK2活性后，这种免疫抑制效应得到解除。

图3. NOD1/2信号通路介导肿瘤微环境重塑

03｜分子机制：NOD1/2-RIPK2-NFκB-PD-L1信号轴

完整解析NOD1/2介导肿瘤免疫治疗抵抗的分子调控通路证明：NOD1/2-RIPK2-NF-κB信号轴通过上调肿瘤微环境中巨噬细胞PD-L1表达介导了肿瘤免疫治疗抵抗，并促进肿瘤免疫逃逸；进一步实验证实：NF-κB直接结合于PD-L1基因启动子区域，驱动PD-L1的转录激活。

图4. NOD1/2-RIPK2-NF-κB信号轴上调巨噬细胞PD-L1表达

04｜临床转化：靶向NOD1/2有望逆转MSS型结直肠癌免疫耐药

微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者占全部结直肠癌患者的95%左右，这类患者对现有免疫治疗几乎无应答，存在临床未满足的巨大需求。通过构建临床患者来源的MSS结直肠癌类器官与外周血单核细胞自体共培养体系，可高度还原患者肿瘤微环境。实验结果显示：RIPK2抑制剂与PD-L1抗体联合使用，能够有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制效应，重新激活肿瘤特异性T细胞的杀伤功能。

图5. RIPK2抑制剂增敏MSS型结直肠癌类器官对PD-L1抗体的应答

进一步的多重生物信息学分析显示，在接受免疫治疗、化疗等多种抗肿瘤干预的结直肠癌、肝癌、乳腺癌等患者体内，肿瘤相关巨噬细胞的NOD1/2信号通路均会出现显著激活，证明该耐药机制具有广泛的临床普适性，为破解多癌种、多疗法的药物治疗抵抗提供了潜在的通用药物联合治疗靶点。

研究意义与未来展望

本研究系统阐明了肿瘤微环境中巨噬细胞NOD1/2信号通路，在多种抗癌疗法诱导的适应性抵抗中的调控作用，完整构建了“治疗应激→DAMPs释放→NOD1/2激活→PD-L1上调→CD8? T细胞功能抑制”的因果调控链条，部分解释了多类抗癌治疗普遍耐药的机制，创新点集中在以下三点：

1. 抗肿瘤新靶点：将NOD1/2定义为一种新型天然免疫检查点，将研究视角从T细胞免疫检查点拓展至巨噬细胞信号通路，从而拓宽了肿瘤免疫调控靶点的研发边界。

2. 治疗新策略：提出“靶向NOD1/2联合现有主流抗癌疗法”的协同治疗模式，为临床克服肿瘤多重耐药、提升治疗疗效提供了新的潜在解决方案。

3. 治疗新希望：针对免疫治疗“荒漠”的MSS型结直肠癌患者，该策略展现出显著的增敏效应，为这类缺乏有效治疗手段的群体带来了全新的临床治疗希望。

研究强调，靶向NOD1/2通路的干预策略并非单纯的“激活”或“抑制”，其核心在于通过调控该信号通路，重塑药物治疗下肿瘤微环境的稳态平衡，从而规避免疫治疗潜在的“双刃剑”效应。目前，团队自主研发的兼具NOD1/2拮抗与化疗双重功能的PDC分子已完成I期临床试验，展现出良好的安全性与疗效，为后续的转化应用奠定了坚实基础。

本项目合作单位包括中国医学科学院药物研究所、苏州大学、北京大学肿瘤医院及宁波康柏睿格医药科技有限公司。研究获得国家自然科学基金、中国博士后科学基金等项目的资助。

论文背后的故事（Behind the Paper）请查看下方链接获取完整文章：

https://communities.springernature.com/posts/how-bacterial-sensors-nod1-2-drive-treatment-resistance-in-cancer-bf8aaa89-356e-453f-8780-5cbb15890293

科学家小档案：

刘刚清华大学药学院

清华大学药学院教授，博士生导师，教育部长江学者，是我国最早从事组合化学与化学生物学领域的研究者之一，曾领导搭建国内首个多学科交叉的组合化学技术平台, 获“第十四届中国药学会科学技术奖一等奖”、“第十八届中国药学发展奖（创新药物）突出成就奖”等荣誉。长期从事抗肿瘤、抗感染药物研发及诊断试剂研究，作为项目负责人承担多项国家各类科技项目，主编《药物化学与药物研发案例》中英文版等。主持开发抗凝新药《注射用比伐卢定》（商品名：泰佳宁，（国药证字H20110039），主导在研多项创新药品种的临床前及临床试验。