内在时间尺度在青少年期沿感觉运动至联合皮层层级发育并在成年期趋于稳定

《PLOS Biology》：Intrinsic timescale develops hierarchically from sensorimotor to association cortex in youth and stabilizes in adulthood

　　

内在时间尺度（Intrinsic timescale）是衡量自发神经动力学（spontaneous neural dynamics）的常用指标，用于量化神经群体处理信息的时间窗口。内在时间尺度在多个物种和多种影像模态中均表现出层级化的皮层组织模式，即感觉运动皮层（sensorimotor cortex）的时间尺度较短，而联合皮层（association cortex）的时间尺度较长。然而，关于内在时间尺度在人类大脑发育过程中如何演变，以及其皮层成熟模式能否推广至独立发育样本，目前知之甚少。本研究在两个独立的青少年横断面数据集（HCPD：n=565；HBN：n=729；年龄范围8–22岁）中估计了内在时间尺度，并探讨了其神经发育模式。研究人员发现，内在时间尺度的发育模式遵循层级化模式，重现了从感觉运动皮层到联合皮层的组织轴（S–A轴）。对独立健康年轻成人数据集（HCPYA：n=973，年龄范围22–37岁）的分析进一步强调了上述发育发现的特异性，提示内在时间尺度在青少年期沿S–A轴发育，并在成年期趋于稳定。综上，这些结果揭示了皮层组织与发育的主要轴之间的趋同性，凸显了内在时间尺度作为青少年大脑层级化成熟标志的原则性指标。

一、研究背景与问题

大脑皮层自发神经活动的研究有助于揭示神经群体如何随时间整合信息。内在时间尺度（intrinsic timescale）是量化自发神经动力学的重要指标，反映神经群体累积、维持和消散信息的时间窗口，即信号的“记忆”长度。在成年期，内在时间尺度在皮层上呈层级化组织：感觉运动区域的时间尺度较短，而联合皮层表现出更长的整合窗口。这一层级结构与皮层结构、功能和进化的主要轴高度一致，提示局部环路特性与大规模皮层组织之间存在共享原则。近年来的发育研究发现，组织成年期内在时间尺度的皮层轴，特别是感觉运动-联合皮层轴（S–A轴），也与青少年期的大脑成熟过程相关。然而，内在时间尺度的发展是否遵循层级化序列仍不清楚。此外，现有发育研究多集中于脑电（EEG）和皮层脑电（ECoG）等电生理模态，报告了内在时间尺度随年龄的整体下降；而基于功能磁共振成像（fMRI）的青少年全皮层内在时间尺度发育特征仍缺乏系统表征。因此，本研究旨在利用多个大型儿童和青少年样本，评估基于fMRI的内在时间尺度是否沿皮层层级发育。

二、研究内容与结论

研究人员利用三个独立队列的静息态fMRI数据，系统刻画了青少年期内在时间尺度的发育模式。两个发育队列包括人类连接组计划-发育数据集（HCPD，n=565，年龄8–22岁）和健康大脑网络数据集（HBN，n=729，年龄8–22岁），另有一个年轻成人数据集（HCPYA，n=973，年龄22–37岁）用于评估发育发现的特异性。研究采用自相关函数正部求和（ACF-sum）作为内在时间尺度的量化指标，并使用广义加性模型（GAM）评估年龄与内在时间尺度之间的线性和非线性关联。主要发现如下：第一，在青少年期，联合皮层的内在时间尺度显著长于感觉运动皮层，且这一皮层分布模式在两个独立发育数据集中具有一致性。第二，全脑平均内在时间尺度在青少年期随年龄增长而增加，区域分析显示年龄效应在皮层上呈异质性分布，感觉运动皮层的年龄效应较小，而联合皮层的年龄效应较大。第三，年龄效应的空间分布与S–A轴显著对齐，表明内在时间尺度的发育遵循层级化模式。第四，上述发育模式在独立发育队列HBN中得到重复验证。第五，在年轻成人样本中，全脑平均内在时间尺度相对稳定，区域年龄效应在大多数脑区不显著，且未沿S–A轴呈现层级化组织，从而证实了发育发现的年龄特异性。这些结果共同表明，fMRI内在时间尺度在青少年期沿S–A轴发育，并在成年期趋于稳定。

三、主要技术方法

研究使用了三个独立队列的静息态fMRI数据：HCPD（n=565，年龄8–22岁）、HBN（n=729，年龄8–22岁）和HCPYA（n=973，年龄22–37岁）。发育数据（HCPD和HBN）采用fMRIPrep 22.0.2进行预处理，并使用XCP-D v0.3.0进行后处理，包括36个 nuisance 回归变量回归和0.01–0.08 Hz带通滤波；HCPYA数据采用HCP最小预处理流程，并使用XCP-D v0.9.1进行后处理。内在时间尺度通过计算每个脑区（Schaefer-400图谱）z-score标准化时间序列的自相关函数（ACF），取正自相关值之和并乘以重复时间（TR）获得。研究使用广义加性模型（GAM）评估年龄效应，以年龄为平滑项，性别和头动为协变量，效应量以偏R2（partial R2）表示，显著性通过全模型与简化模型的方差分析（ANOVA）评估，并经FDR校正。皮层图谱间的关联采用保留空间自相关的置换检验（spin test）评估显著性。研究还进行了多项敏感性分析，包括控制颅内总体积、使用低分辨率图谱（Schaefer-200）、排除低信噪比影响、跨站点数据协调（CovBat-GAM）以及替代时间尺度指标（指数衰减常数、首次过零点、滞后1时间自相关）的比较。

四、研究结果

1. 1.
   青少年期联合皮层的内在时间尺度长于感觉运动皮层

在两个发育数据集中，内在时间尺度在皮层上呈异质性分布，低阶单模态区域与高阶跨模态区域之间存在明显分化。两个数据集的平均时间尺度图谱呈正相关（r_s=0.76，p_spin=0.0002）。时间尺度皮层分布与S–A轴呈正相关，在HCPD中显著（r_s=0.37，p_spin=0.03），在HBN中未达显著（r_s=0.27，p_spin=0.12）。两个数据集中，联合皮层的时间尺度均显著长于感觉运动皮层（HCPD：t=7.8，p_spin=0.01；HBN：t=6.6，p_spin=0.04）。

1. 2.
   内在时间尺度的神经发育模式与皮层层级对齐

在HCPD中，全脑平均时间尺度随年龄增长而增加（偏R2=0.047，p_anova=1.25×10^?7）。区域年龄效应在皮层上呈异质性分布，感觉运动皮层效应较小，联合皮层效应较大。年龄效应与S–A轴显著对齐（r_s=0.41，p_spin=0.001）。区域轨迹分析显示，联合皮层的时间尺度随年龄增加，而感觉运动区域保持相对稳定。

1. 3.
   发现在独立发育队列中重复验证

在HBN中，全脑平均时间尺度同样随年龄增长（偏R2=0.037，p_anova=1.13×10^?7），年龄效应与S–A轴显著对齐（r_s=0.19，p_spin=0.02）。两个数据集的年龄效应图谱呈显著正相关（r_s=0.30，p_spin=0.0002）。FDR校正后，HCPD中46.5%的区域和HBN中22.5%的区域表现出显著年龄效应，显著区域的空间重叠具有统计学意义（Dice分数=0.42，p_spin=0.0008）。全皮层时间尺度差异与S–A轴最大对齐的年龄在两个数据集中均出现在青春期早中期（HCPD为14.6岁，HBN为12.8岁）。

1. 4.
   成年期时间尺度相对稳定

在HCPYA中，内在时间尺度仍反映S–A轴的层级组织（r_s=0.4，p_spin=0.01），但全脑平均时间尺度在成年期保持相对稳定（偏R2=?0.004，p_anova=0.04）。区域年龄效应在大多数脑区不显著（仅11.7%的区域显著），且未沿S–A轴呈现显著变异（r_s=?0.1，p_spin=0.58）。

1. 5.
   敏感性分析

研究发现不受颅内总体积、脑区大小、信噪比（tSNR）和采集站点的影响。使用Schaefer-200图谱重复分析结果一致。替代时间尺度指标（指数衰减常数、首次过零点）产生一致的结果。滞后1时间自相关（lag-1 TA）与ACF-sum时间尺度在空间分布上存在差异，但年龄效应部分重叠。ACF分解分析表明，lag-1 TA主要反映短滞后自相关，而ACF-sum指标更受长滞后正自相关影响，发育效应主要由长滞后ACF结构驱动。

五、讨论与结论

讨论部分指出，内在时间尺度沿S–A轴的发育模式与皮层组织的既定原则一致，与自发活动幅度（ALFF）和功能连接的层级化成熟模式相呼应。研究结果与近期一项使用lag-1 TA的研究在神经动力学发育的层级化组织上具有收敛性，但两种指标强调ACF的不同特征：lag-1 TA主要反映短滞后自相关，而ACF-sum指标更敏感于全ACF的持续正自相关。与婴儿期研究相比，从儿童中期开始，内在时间尺度已呈现类成人的层级化排序，有助于弥合新生儿与成熟状态之间的差距。与电生理模态（EEG/ECoG）报告的发育性时间尺度下降不同，fMRI-based ACF-sum时间尺度的增加可能反映不同模态对神经动力学不同方面的敏感性，而非对立的发育模式。

研究结论为：内在时间尺度的发育与皮层层级对齐，联合皮层时间尺度的增加可能反映了整合能力的扩展。这些发现将内在时间尺度定位为对青少年神经发育敏感的fMRI指标，有助于连接局部环路动力学与大脑更广泛的层级化成熟程序。研究为理解典型和非典型认知发育提供了基线，对自闭症谱系障碍等以时间尺度发育异常为特征的神经发育障碍具有参考意义。未来研究需结合纵向设计、多模态数据和更广泛的年龄范围，以进一步阐明时间尺度发育的机制基础。