双酚A、双酚F和三氯生与血脂的关联：炎症和氧化应激的中介作用

《Food and Chemical Toxicology》：Associations of bisphenol A, F and triclosan with serum lipids: the mediating effect of inflammation and oxidative stress

　　**摘要****背景**环境中的酚类化合物与血清脂质之间存在关联，但其潜在机制尚不清楚。**方法**我们调查了武汉同济医院的792名成年人。采用线性回归模型量化了尿中双酚A（BPA）、双酚F（BPF）、三氯生（TCS）、炎症反应（白细胞[WBC]计数）及氧化应激标志物与血清脂质之间的关系。采用贝叶斯核机器回归（BKMR）评估酚类化合物对血清脂质的联合影响。进行自助法中介分析以探究炎症反应和氧化应激标志物的作用。**结果**线性回归模型显示，尿中BPA（β=-0.017，95% CI=-0.030~-0.004）和BPF（β=-0.014，95% CI=-0.024~-0.003）与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。BKMR单暴露分析表明，BPA与甘油三酯呈负相关，而BPF与甘油三酯呈正相关且与HDL-C呈负相关。尿中BPA、BPF和TCS与氧化应激标志物相关。尿中BPF与白细胞总数、淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数相关。BPF通过白细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数对甘油三酯和HDL-C显示出显著的中介效应，中介比例在11.30%至40.29%之间。**结论**BPF通过炎症反应对HDL-C和甘油三酯均显示出显著的间接效应。---**引言**环境酚类化合物在日常生活中被广泛使用，其中双酚A（BPA）、双酚F（BPF）和三氯生（TCS）是最常见的化学物质。BPA主要作为增塑剂使用，广泛用于生产食品饮料容器、玩具、眼镜、牙科密封剂及其他日用品。BPF作为一种BPA替代品，具有相似的内分泌功能，因此在日常生活中也被频繁使用。TCS是一种合成广谱抗菌剂，广泛用于肥皂、洗面奶、牙膏、空气清新剂等家用产品中。这些酚类化合物可释放到空气、水和土壤等自然环境中，导致人类长期且广泛地暴露其中。BPA、BPF和TCS被归类为环境内分泌干扰物（EDCs），可干扰正常的内分泌功能并对人类健康构成威胁。广泛的流行病学研究报告表明，酚类暴露与多种心脏代谢紊乱相关。我们的先期研究以及几项其他流行病学研究提示，酚类化合物可能与血清脂质水平存在关联。暴露于酚类化合物与血清脂质之间的生物学机制尚不完全清楚。现有证据表明，炎症反应和氧化应激是两种常见的毒理学途径。具体来说，酚类化合物可引发炎症反应，诱导促炎细胞因子和趋化因子的产生，并改变炎症及炎症相关疾病的分子信号通路。此外，酚类化合物可促进活性氧（ROS）的产生，改变谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，并增加氧化应激水平。值得注意的是，这两种途径在脂质代谢紊乱中都发挥着关键作用。然而，关于炎症反应和氧化应激对这种关联影响的研究仍然不足。外周白细胞（WBC）计数是一种易于检测、经济且快速的指标，可反映体内炎症状态，常用于流行病学研究中揭示疾病的生物学过程。氧化应激是指细胞内ROS水平升高导致机体氧化与抗氧化水平失衡的一种异常状态。4-羟基壬烯醛-巯基谷胱甘肽酸（HNE-MA）和8-异前列腺素F2α（8-isoPGF2α）是反映氧化应激状态的常见标志物。尿中HNE-MA和8-isoPGF2α这两个指标在流行病学研究中广泛用于探索与污染物暴露相关的生物学机制。因此，我们推测BPA、BPF或TCS的暴露可能改变体内的炎症状态（WBC计数）或氧化应激水平（HNE-MA和8-isoPGF2α），并进一步影响脂质代谢，改变血清脂质水平。我们评估了尿中BPA、BPF和TCS水平与血清脂质谱之间的关联，以及炎症反应和氧化应激在其中的作用。本研究旨在阐明酚类致血脂异常的潜在中间过程，为脂质代谢紊乱和心血管疾病（CVDs）的防治提供理论基础。---**各章节片段****研究对象**本研究参与者在2017年11月至2019年10月期间从华中科技大学同济医学院附属武汉同济医院体检中心招募。纳入标准如下：(1) 18岁或以上；(2) 汉族；(3) 无明确的癌症、糖尿病或心脑血管疾病诊断；(4) 同意参与并签署知情同意书。**受试者特征**本研究共纳入792名受试者，其特征见表1。受试者的平均年龄为55.06 ± 10.95岁，其中男性450名（56.82%），平均体质指数（BMI）为23.72 ± 3.03 kg/m2。吸烟者259名（32.70%），饮酒者240名（30.30%）。尿中BPA、BPF和TCS的中位浓度分别为0.80（0.42-1.61）μg/g Cr、0.10（0.03-0.29）μg/g Cr和0.60（0.19-2.18）μg/g Cr。白细胞总数的中位浓度为5.80**讨论**在本研究中，单污染物模型显示，尿中BPA和BPF升高与HDL-C降低相关。BKMR未发现总体混合物效应，但条件单暴露分析表明BPA与甘油三酯呈负相关，BPF与甘油三酯呈正相关且与HDL-C呈负相关。尿中BPA、BPF和TCS与氧化应激标志物升高相关，而BPF与白细胞总数、淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数升高相关。BPF……**结论**单污染物模型表明，尿中BPA和BPF浓度升高与HDL-C水平降低相关。BKMR条件分析显示，BPA与甘油三酯呈负相关，BPF与甘油三酯呈正相关但与HDL-C呈负相关。BPA、BPF和TCS的暴露与尿中氧化应激标志物升高相关。尿中BPF浓度升高与白细胞总数、淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数升高相关。此外……**CRediT作者贡献声明****刘环：** 撰写——初稿，可视化，数据整理。**钟蓉：** 撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念化。**何恒：** 撰写——初稿，方法学，调查，资金获取，形式化分析，概念化。**苗小平：** 撰写——审阅与编辑，监督，资金获取，概念化。**沈娜：** 撰写——审阅与编辑，验证，监督。**程黎明：** 撰写——审阅与……**伦理声明**所有参与者或其法定代理人均已书面同意参与本研究并发表文章。已遵守参与者的隐私权。本研究包含器官或组织捐赠者。本研究涉及人类生物材料，捐赠者或其直系亲属或法定代理人已同意将其用于本研究及发表文章。本研究所使用的样本并非来自被执行死刑者……**利益冲突声明**作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系可能影响本文所述工作。**资金支持**本工作得到了中国国家重点研发计划（项目编号：2022YFA0806600）、湖北省青年顶尖人才培养计划、福建省自然科学基金（2023J01631）和国家自然科学基金（82304214）的支持。**利益冲突声明**? 作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系可能影响本文所述工作。**致谢**作者感谢所有参与者和工作人员在本研究中的合作与协助。计算工作在华中科技大学高性能计算平台上完成。---**作者：** 何恒 | 刘环 | 邱伟红 | 张珊珊 | 曾强 | 朱英 | 田健博 | 常江 | 程黎明 | 沈娜 | 苗小平 | 钟蓉