《Environment International》：Systematic review and meta-analysis of adverse health effects associated with mycotoxin exposure
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背景：霉菌毒素（mycotoxins）是由曲霉属（Aspergillus）、镰刀菌属（Fusarium）和青霉属（Penicillium）等真菌产生的一类有毒代谢物，可污染谷物、坚果、水果及加工食品，并通过受污染饲料进入肉、蛋、奶。全球多达80%作物受影响，且
背景：霉菌毒素（mycotoxins）是由曲霉属（Aspergillus）、镰刀菌属（Fusarium）和青霉属（Penicillium）等真菌产生的一类有毒代谢物，可污染谷物、坚果、水果及加工食品，并通过受污染饲料进入肉、蛋、奶。全球多达80%作物受影响，且气候变化与膳食结构变化可能加重污染负担。国际癌症研究机构（IARC）将黄曲霉毒素（aflatoxins, AFs）列为1类致癌物，赭曲霉毒素A（ochratoxin A, OTA）、伏马菌素（fumonisins, FBs）、杂色曲霉素（sterigmatocystin, STC）等被列为可能致癌物。现有监管多聚焦食品中外源暴露限量，缺乏统一的内暴露毒理参考值与人体生物监测（human biomonitoring）阈值。
目的：本研究按PECO框架系统检索Embase、Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Scopus自建库至2025年5月文献，纳入报告测量或模型化霉菌毒素暴露与人类健康结局的原始研究，排除非人类、机制、综述与灰色文献，由三名评审员独立筛选与双人全文评估，采用OHAT（Office of Health Assessment and Translation）偏倚风险工具和GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）证据等级评价，并用Cochrane效应方向图做非定量综合；对黄曲霉毒素暴露与七类健康结局用随机效应模型做荟萃分析。
结果：55,342条记录中268项研究符合纳入，覆盖17类霉菌毒素与71种健康结局。肝病（尤其肝细胞癌hepatocellular carcinoma, HCC）与肾病研究最多，非洲与亚洲占比高。定性综合显示霉菌毒素暴露与神经、代谢、肿瘤、肾脏、生殖及发育障碍多呈正向关联；21个评估结局证据等级均为极低（very low），主要因横断面设计为主且研究间不一致性大。42项研究的定量荟萃分析显示，黄曲霉毒素血浆/血清暴露与HCC、肝硬化（liver cirrhosis）、ALT升高及胆囊癌（gallbladder cancer）存在关联。
结论：证据支持霉菌毒素暴露与多种健康风险相关；但研究设计、暴露评估与结局报告异质性突出，需在不同人群中开展更严谨、可协调的研究。
研究背景方面，霉菌毒素作为产毒真菌代谢物，长期污染主食、坚果、果蔬及加工食品，并可经动物饲料转入肉蛋奶链。低中收入国家因主食依赖强、膳食多样性低、食品安全监管弱而承受更高风险。尽管AFs的肝致癌性已被确认，多数既有综述只关注单一毒素或单一结局，忽视真实世界中多毒素共暴露情景，对炎症性肠病、部分肿瘤与神经系统疾病等议题覆盖不足；同时全球尚缺统一的内暴露毒理学参考值与生物监测水平。为回应欧盟委员会对新兴化学品监管系统综述的呼吁，研究人员开展这项覆盖69种主要霉菌毒素单暴露与混合暴露的人体证据综合。
研究人员开展的工作是对建库至2025年5月五大学术库的系统检索与筛选，最终纳入268项人体研究，用OHAT评价单个研究偏倚风险，用GRADE评价证据体确定性，对可合并的黄曲霉毒素—结局对做随机效应荟萃分析，对不可合并者用Cochrane效应方向图做方向一致性综合。结论上，霉菌毒素暴露与多系统不良健康效应存在广泛正向关联，但所有评估结局的GRADE证据等级均降至极低，说明当前流行病学证据更适合作为假设生成而非因果结论；该研究把碎片化管理证据整合起来，为超越AFs、纳入共暴露与气候敏感疾病的风险评估提供基础，论文发表于《Environment International》。
关键技术方法上，研究人员按PRISMA与COSTER规范注册并开展研究，数据源来自Embase、Cochrane Library、PubMed、Web of Science Core Collection、Scopus；研究人群为人类全年龄段，暴露为膳食来源单种或多类霉菌毒素，对照为低/无暴露。偏倚评价用OHAT工具覆盖比较组适用性、混杂控制、结局数据完整性、暴露表征、结局测量与报告完整性；证据等级用适应环境/营养暴露的GRADE，从初始确定性按受控暴露、时间先后、个体水平数据与比较组四项下溯，再按偏倚、不一致、间接、不精确与发表偏倚降级。荟萃分析仅当同对毒素—结局、同效应量、同临床定义且≥3项研究时合并，按队列/病例对照/横断面分层，按血浆血清/尿/食物基质分层，采用REML（restricted maximum likelihood）估计的随机效应模型并做Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman调整、τ2与I2异质性、95%预测区间、leave-one-out敏感性分析、Egger检验与trim-and-fill。
研究结果部分，3.1研究筛选显示去重后55,342条题摘筛查得529篇全文评审，排除无法获取全文、设计不符、暴露不符、结局不符等后留268项。3.2研究特征显示1967至2025年研究，样本1至450,112人，中国、埃及、美国、尼日利亚、南非贡献多，年龄新生儿至92岁，性别覆盖不均。3.3霉菌毒素暴露显示AFs占82%，其次OTA、玉米赤霉烯酮（zearalenone, ZEN）及其衍生物、多毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇（deoxynivalenol, DON）与FBs；检测方法含ELISA、HPLC-FLD、LC-MS/MS等，浓度因基质与方法差异大。3.4证据质量显示198项低偏倚、70项高偏倚；GRADE下急性食物中毒、肝病、胆囊癌、代谢病、神经病、男/女生殖病、性早熟、肾病、膀胱癌、肺病、免疫调节、Kwashiorkor、消瘦（wasting）、低体重（underweight）、生长迟缓（stunting）、血液病、食管病、胃病、肠病、不良出生结局共21个结局全为极低证据等级，胰腺癌等单研究结局无法评GRADE。3.5黄曲霉毒素荟萃分析显示血浆/血清AF与胆囊癌OR 3.82、生长迟缓OR 1.10、妊娠贫血OR 1.83、肝硬化OR 3.98、低体重OR 1.33、HCC OR 2.31；ALT相关系数0.55，AST与总胆红素弱且不显著；尿AF与HCC的RR 2.66；仅HCC预测区间不含1。3.6敏感性分析显示肝硬化排除Kirk et al., 2005后OR降至不显著；尿AF-HCC排除Lu, 2010后RR升至3.26；血浆/血清HCC存在发表偏倚，trim-and-fill校正后OR 1.94仍显著；生长迟缓排除Ashraf et al., 2022后变显著。3.7其他毒素—结局关联显示AFs还连慢性疲劳综合征、急性脑病、自闭症、代谢综合征、2型糖尿病、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、肺癌、口黏膜下纤维化、Kwashiorkor、marasmus、慢性肾病、妊娠并发症等；Alternaria毒素连食管癌，CIT连男性不育，DON连自闭症、痉挛性轻瘫、低出生体重、急性呕吐，FBs连自闭症、食管癌、妊娠贫血、生长迟缓、低体重、菌群改变，NIV连痉挛性轻瘫，OTA连阿尔茨海默病、帕金森病、男性不育、小头畸形、2型糖尿病、肾病，STC连帕金森与阿尔茨海默，HT-2连急性呕吐与Keshan-Beck病，ZEN连男性不育、性早熟、乳腺/子宫内膜/结直肠癌，多毒素连生长迟缓与食管癌。
讨论部分总结如下。研究人员指出AF与肝病关系最稳，HCC是唯一预测区间不含1的合并结局，但HCC还受乙丙型肝炎与饮酒等混杂；气候变暖会使欧洲与美洲玉米AF污染上升，而现有证据过度聚集中非东亚，南美与南欧欠研究。胆囊癌合并OR虽高但预测区间宽且删研究后不稳，智利等高发区数据少。其他毒素—结局多为定性正向信号，但AF与急性黄曲霉中毒、肾病、营养不良、生长指标的研究结果混杂正负，OTA-慢性肾病与ZEN-乳腺癌亦不一致，说明需前瞻队列与因果推断方法。多毒素共暴露仅11%研究涉及，但有研究显示食管癌中多毒素关联强于单毒素，提示协同效应。地理与方法学缺口在于非洲亚洲美国集中、欧洲南美不足、老方法TLC/HPLC-UV效应量偏大、许多研究只报患病率或未调整比较。 strengths在于范围全、用GRADE区分降级原因；limitations在于横断面无法支撑长潜伏期肿瘤的时序与反向因果、内暴露标志物只反映近期摄入、前瞻研究仅10项、毒素种类偏AF/OTA。
结论部分译为：证据支持霉菌毒素暴露与多种健康风险相关；然而研究设计、暴露评估与结局报告中的异质性，凸显了在多样化人群中开展更严谨且协调一致研究的必要性。
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