SC-FH-GNN：一种溶剂条件的层次图网络，采用荧光团导向预训练用于荧光染料光物理性质预测

《Dyes and Pigments》：SC-FH-GNN: A solvent-conditioned hierarchical graph network with fluorophore-oriented pretraining for photophysical property prediction of fluorescent dyes

　　

- 一种溶剂条件化的图模型预测荧光染料的四种光物理性质。
- 面向荧光团的预训练改善了从有限光学数据中学习的能力。
- 发射体-溶剂配对表征捕获了溶剂依赖的光谱位移。
- 碎片归因揭示了具有化学意义的溶剂响应区域。

**引言**

荧光染料被广泛用于化学传感、生物成像、光电器件和有机发光二极管领域，因为其光学响应与分子结构和外部环境密切相关[1]、[2]、[3]、[4]。关键的光物理性质，包括吸收波长、发射波长、光致发光量子产率（PLQY）和半峰全宽（FWHM），是评估荧光分子性能和指导分子设计的重要参数。然而，这些光学性质通常通过实验测量或量子化学计算获得。尽管实验表征可靠，但其耗时且成本高昂，难以满足在多种溶剂环境下对候选分子进行大规模筛选的需求。量子化学计算可以提供电子跃迁和激发态行为的机理信息，但其高昂的计算成本限制了其在大规模分子筛选中的应用[5]、[6]。因此，开发高效的数据驱动方法以快速准确地预测荧光分子的光物理性质已成为荧光材料设计中的重要研究方向[7]、[8]、[9]、[10]。

合理设计新型荧光分子旨在识别或修饰化学结构以实现目标光物理性质，例如所需的吸收和发射波长、高PLQY、窄或宽光谱带宽，以及在指定溶剂环境中的稳定响应。这一过程具有挑战性，因为可及的化学空间极其庞大，不同的光物理目标之间可能存在权衡，且同一荧光团在不同溶剂中可能表现出显著不同的性质。准确的前向预测模型可以在合成之前快速筛选候选结构，并优先排序那些预测性质满足特定应用需求的分子，从而支持合理设计。可解释模型可以进一步识别与性质增强或抑制相关的结构区域，并揭示这些贡献在不同溶剂条件下是否保持稳定。此类信息可以指导关于共轭核心、供体-受体单元、含杂原子基团和外围取代基的修饰假设，尽管所得候选结构仍需评估合成可行性和实验验证。

近年来，机器学习和深度学习方法已被广泛应用于荧光分子光学性质的预测。早期研究主要通过将分子描述符、分子指纹或量子化学特征与随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、梯度提升回归树（GBRT）、XGBoost和LightGBM等常规机器学习模型相结合，开发结构-性质预测模型[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。这些方法在预测吸收波长、发射波长、荧光量子产率和其他性质方面取得了令人满意的表现，表明数据驱动模型可以从分子结构中提取与光学性质相关的信息。例如，Gómez-Bombarelli等人构建了一个大规模分子数据集，并使用机器学习加速了有机发光分子的发现[7]。Ye等人基于分子描述符开发了定量结构-性质关系模型用于预测荧光发射性质[16]。Ju等人提出了ChemFluor，并使用GBRT结合分子和溶剂描述符来预测荧光相关性质[17]。Ksenofontov等人构建了深度神经网络（DNN）来预测二苯并庚二烯类染料的吸收波长[18]。Shao等人开发了SMFluo1，使用基于分子指纹的全连接神经网络（FCNN）进行小分子荧光预测[19]。Jung等人采用深度残差卷积神经网络（DR-CNN）进行吸收波长预测[20]。

随着基于图的深度学习的进步，图神经网络已被越来越多地应用于分子光学性质预测，以直接从分子图学习结构表征[21]、[22]、[23]。与基于描述符的模型相比，GNN减少了对手动预定义分子特征的依赖，并能够从原子连接性、键环境和分子拓扑中实现任务自适应的表征学习。Joung等人建立了一个大型实验光学性质数据库，并证明了图神经网络能够从分子结构有效预测吸收波长、发射波长、PLQY和FWHM，为数据驱动的荧光预测提供了重要的基准[24]。Greenman等人进一步引入了基于Chemprop的定向消息传递模型用于分子光学峰预测，表明学习到的分子表征可以与多保真光学数据相结合以提高预测准确性[5]、[25]。Hung等人提出了SchNet-Bondstep框架，将连续滤波器图神经网络扩展到实验光物理性质预测，并突出了键相关和几何特征学习的价值[26]、[27]。最近，Sun等人提出了SubOptGraph，将节点、边、子图和领域知识表征纳入化学直观的图学习框架中，并在多个光学性质基准上取得了强劲的性能[28]。这些研究通过从固定描述符建模转向学习的分子图表征和化学信息引导的图学习，极大地推动了光学性质预测的发展。

最近的研究通过改进消息传递、混合物理与深度学习方法、局部信息增强和粗到细的特征提取进一步推动了基于图的数据驱动性质预测[29]、[30]、[31]、[32]。基于迁移学习的神经势函数和溶剂响应荧光材料也展示了数据驱动建模和环境控制在加速材料设计和荧光调控方面的潜力[33]、[34]。这些发展共同促使了对荧光光物理性质预测的层次化、溶剂感知和可解释表征的需求。

尽管取得了这些重要进展，溶剂依赖的光物理性质预测仍面临挑战。首先，实验光学性质数据集通常规模有限，使得模型难以从小规模标注数据中充分学习复杂的发射体结构表征。[10]、[28]虽然手动选择的化学先验可以改善预测性能，但它们依赖于专家知识且覆盖范围有限，难以全面表征共轭骨架、芳香和稠环体系、杂原子环境和供体-受体碎片等关键结构因素。其次，荧光分子的光物理性质不仅由发射体的内在结构决定，还由溶剂极性、氢键能力和溶质-溶剂相互作用等环境因素决定。[17]、[35]、[36]然而，现有模型通常忽略溶剂信息或仅通过简单拼接溶剂描述符来建模，这难以表征发射体结构与溶剂环境之间的耦合关系。此外，模型可解释性对于荧光分子筛选和合理设计至关重要，特别是对于识别具有化学意义的碎片并表征其贡献在不同溶剂环境下如何变化。[35]、[37]

为应对这些挑战，我们提出了一种预训练增强的溶剂条件化指纹-层次化图神经网络框架，称为SC-FH-GNN，用于预测荧光染料的溶剂依赖光物理性质。SC-FH-GNN首先从大规模的ChEMBL29分子库中筛选与荧光团相关且具有支架多样性的分子，通过知识引导的层次化图预训练学习可迁移的发射体结构先验，从而缓解由有限实验数据导致的结构表征学习限制。在下游预测阶段，模型联合使用预训练增强的多尺度发射体表征、溶剂分子指纹和溶剂环境表征，并进一步通过发射体-溶剂配对图引入配对特定的上下文信息，以表征由发射体内在结构和溶剂环境共同作用决定的光物理性质变化。为系统评估SC-FH-GNN的性能，我们在五个光学性质数据集上将其与九个竞争性模型进行了比较，这五个数据集包含十一个预测任务，包括两个常规机器学习模型和七个深度学习模型。这些任务涵盖吸收波长、发射波长、PLQY和FWHM。

为支持SC-FH-GNN在合理设计工作流中的应用，我们开发了一个可解释性框架，集成了碎片级别的掩码归因、删除保真度评估和溶剂敏感贡献指数（SSCI）。碎片级别掩码归因识别了每种溶剂条件下增加或降低预测性质的结构单元。删除保真度评估测试了移除高归因碎片是否会产生更大的模型输出变化，而SSCI量化了每个碎片的贡献在不同溶剂环境中变化的强度。这些分析共同识别了与性质相关且具有溶剂响应性的分子碎片，可以为候选荧光结构的优先级排序和修饰提供指导。SC-FH-GNN在此作为溶剂条件化的前向预测和解释框架使用，而非从头分子生成模型，候选结构仍需评估合成可行性和实验验证。

**数据集**

ChEMBL29是一个大规模的、经过策划的且公开可访问的生物活性分子数据库[38]、[39]。下载的数据集在标准化、去重、结构有效性过滤和面向荧光团的筛选之前包含2,084,723条原始分子记录。ChEMBL29仅用于构建第2.3节中描述的无标注单分子预训练集。保留的分子没有配对的溶剂或光物理性质标签。经过预训练后……

**与竞争模型的性能比较**

为评估SC-FH-GNN的预测性能和泛化能力，我们在十一个光学性质预测任务上将其与竞争性机器学习和深度学习模型进行了比较。这些任务涵盖五个基准光学数据集上的吸收波长、发射波长、光致发光量子产率（PLQY）和半峰全宽（FWHM）。对于每个任务，SC-FH-GNN遵循相应的标准化基准设置，包括数据集划分和……

**结论**

为应对现有方法在结构迁移性有限和发射体-溶剂相互作用建模不足方面的问题，我们开发了SC-FH-GNN，作为光物理性质预测的统一溶剂条件化表征框架。面向荧光团的预训练首先从筛选的荧光团相关分子中学习可迁移的结构先验，随后将其组织为层次化发射体表征，并针对特定溶剂进行自适应条件化……

**CRediT作者贡献声明**

何鑫：撰写-原稿。彭丽娟：撰写-审阅与编辑。许景文：资源。周秋月：数据整理。吴荣坤：软件。胡宝文：软件。

**利益冲突声明**

作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

**致谢**

本研究得到国家自然科学基金资助（批准号12472361）。作者感谢研究组成员的有益讨论和建议。

何鑫 | 彭丽娟 | 许景文 | 周秋月 | 吴荣坤 | 胡宝文