树坚果摄入经肠道微生物及其代谢物调控 gut-cardiometabolic axis 改善心血管代谢健康：临床与机制证据综述

《Current Developments in Nutrition》：Beneficial Effects of Nuts on Cardiovascular and Metabolic Health: An Insight into The Gut-Cardiometabolic Axis

　　

心血管代谢疾病（CMDs）是全球发病率和死亡率的主要贡献因素。新出现的证据提示，肠道微生物群通过调节心脏代谢终点，包括脂质谱、葡萄糖稳态、免疫、炎症和氧化应激，在 CMDs 的发病机制和进展中发挥中心作用。坚果是营养密集的食物，富含不饱和脂肪酸（UFAs）、膳食纤维、多酚、维生素和矿物质，这些成分与肠道微生物群相互作用。此外，坚果摄入与改善心血管代谢健康结局相关。本综述审视了关于树坚果摄入对肠-心脏代谢轴（gut-cardiometabolic axis）影响的当前证据，重点强调跨不同树坚果类型的临床和机制研究。总结了坚果摄入影响 CMDs 能力的临床证据。强调了坚果来源微生物代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、尿石素（urolithins）、酚酸（phenolic acids）和戊内酯（valerolactones），与肠道微生物群之间的双向相互作用。此外，讨论了坚果相关肠道微生物组变化通过调节脂质、葡萄糖、能量稳态和免疫调节影响 CMDs 的机制。现有证据尽管多为关联性，支持坚果在调节肠道微生物组成和功能方面具有潜在有利效应，从而可能改善心血管代谢健康。然而，未来研究需要解决当前研究的局限性，包括研究间显著异质性、缺乏已确立的因果机制、长期临床结局，并鉴于肠道微生物群的个体间变异，研究对坚果消费的个性化反应。研究意义陈述：本综述强调坚果消费对心血管代谢健康的有益效应，并综合了新出现的证据，即微生物代谢物作为膳食暴露、肠道微生物组和心血管代谢结局之间潜在机制联系。

论文解读

作者为 Mahak Hosseinikia、Laura M. Beaver、Carmen P. Wong 和 Emily Ho。该综述聚焦树坚果摄入对“肠-心脏代谢轴”（gut-cardiometabolic axis）的影响。

研究背景：CMDs（cardiometabolic diseases，心血管代谢疾病）包括 T₂DM（type-2 diabetes mellitus，2型糖尿病）、MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，代谢功能障碍相关脂肪性肝病）和 CVD（cardiovascular diseases，心血管疾病），其发病率与死亡率高，并与代谢功能障碍和肠道菌群失调相关。预计到2030年美国约44%成人受某种 CMDs 影响；T₂DM 影响美国3460万–3650万人；MetS（metabolic syndrome，代谢综合征）患病率为12.5%–31.4%。肠道微生物组是连接饮食与 CMDs 的重要调节者；饮食诱导菌群失调导致肠屏障受损、内毒素血症、慢性低度炎症和宿主代谢改变。坚果富含 UFAs（unsaturated fatty acids，不饱和脂肪酸）、纤维、多酚、维生素和矿物质，既往研究显示其心血管代谢益处，但微生物介导机制在人类中大多未确立。因此，研究人员开展非系统性叙述性综述，聚焦树坚果、肠道微生物组和 CMDs 的相互作用，强调微生物代谢物作为潜在机制联系。结论是现有证据多属关联性，支持坚果调节肠道微生物组成和功能并可能改善心血管代谢健康，但因果机制、长期临床结局和个体化反应仍需研究。

关键技术方法：该文为非系统性叙述性综述。研究人员检索 PubMed 和 Google Scholar，组合树坚果（杏仁、核桃、开心果、腰果、巴西坚果、碧根果、榛子和混合坚果）与 CMD 结局、肠道微生物群、肠道微生物组、微生物代谢物、次级代谢物、随机试验和临床干预等术语。研究不论统计学显著性均予考虑；补充机制和背景文献来自定向检索和参考文献手工检索。临床证据汇总时间范围为2017–2025年，限于成人；人体干预研究在坚果为定义干预或测试食物时纳入。临床证据涉及健康成人、心血管风险个体、超重/肥胖、糖调节受损、T₂DM、MetS 和高脂血症等人群。

研究结果：
1. Introduction：提出 CMDs 与肠道菌群失调相关，肠道微生物群通过代谢、炎症、免疫和稳态影响健康，坚果可能通过 gut-cardiometabolic axis 发挥作用。
2. Nutritional Composition and Health Benefits of Nuts：坚果是营养密集的功能食品；不同类型营养不同，杏仁和榛子 α-生育酚最高，开心果类胡萝卜素丰富，核桃酚类和植物来源 ω-3 脂肪酸最高；坚果富含钾、镁、硒和植物甾醇；加工和物理形态影响营养及生理效应。
2.1. Evidence Linking Nut Consumption to Cardiometabolic Health With an Emphasis on Clinical and Mechanistic Studies：临床证据显示，杏仁、核桃、开心果、腰果、巴西坚果、碧根果、榛子和混合坚果在2天至20周干预中可改善血脂、血糖控制、炎症和/或体重管理；FDA 和 AHA 推荐坚果降低 CVD 风险；PREDIMED 中地中海饮食补充混合坚果与高 CVD 风险成人主要心血管事件减少相关。坚果可降低 LDL-C、总胆固醇、血压、血糖标志物和炎症指标；部分研究伴随肠道微生物有利变化，但 Creedon 等系统综述认为一致影响证据有限；核桃干预报告 Ruminococcaceae、Bifidobacterium 和 Roseburia 变化，杏仁反应有争议；差异可能源于坚果类型、剂量、时长、加工、食物基质、人群和个体微生物群差异。机制包括限制肠道胆固醇吸收、激活核受体和转录因子、促进脂肪酸氧化、抑制脂质生成、增加胰岛素敏感性、降低血浆葡萄糖；低升糖指数减缓碳水吸收；刺激 GLP-1 和 GIP；抑制 NF-κB 或诱导 Nrf2；改善 NO 生物利用度，L-精氨酸支持 NO 产生。
3. The Gut Microbiota’s Role in Cardiometabolic Health：肠道微生物群影响代谢、炎症、免疫和稳态，并通过 gut-liver-brain axis 与宿主互作；微生物组成变化不一定对应功能变化；菌群失调与 CMDs 相关。
3.1. Bidirectional Interaction between Nut-Derived Bioactive Compounds and Gut Microbiota：坚果生物活性成分可增强微生物多样性和肠屏障，微生物将纤维和多酚转化为 SCFAs、尿石素、吲哚等。
3.1.1. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)：SCFAs 由不可消化多糖产生，包括 C₂ 乙酸、C₃ 丙酸和 C₄ 丁酸；Firmicutes 和 Bacteroidetes 参与转化；SCFAs 经 SMCT1、MCT1 和 MCT4 转运，降低肠道 pH，促进有益菌；其抗炎和免疫调节主要通过 GPCR/TLR 信号和 HDAC 抑制；丁酸抑制 HDAC、增加 IL-10、减少 claudin-2，并上调 claudin-1、zonula occludens-1 和 occludin；人体干预提示坚果可改变粪便 SCFA，但人类细胞机制证据有限。
3.1.2. Polyphenols and microbial-derived secondary metabolites：多酚与肠道微生物双向作用，细菌酶通过脱羧、还原、异构化和去甲基化修饰多酚；坚果含水解单宁、原花青素、类黄酮和酚酸。
3.1.2.1. Urolithins：核桃、栗子和杏仁中的鞣花酸和鞣花单宁由肠道微生物代谢为尿石素；存在 UM-A、UM-B 和 UM-0 代谢型；尿石素经 Nrf2 和 AhR 增强黏液产生和屏障完整性；Uro-A 及 UAS03 在结肠炎模型中有效；小鼠 20–100 mg/kg Uro-A 增加黏液层和 mucin 2；临床试验 50 mg/d Uro-A 增加 α 多样性，血管反应与基线菌群相关；Uro-B 增加 Akkermansia muciniphila 并恢复紧密连接蛋白；Uro-A/B 抑制前列腺素 E₂；核桃消费改变菌群结构和丰富度。
3.1.2.2. Other Phenolic Acids：肉桂酸、苯乙酸、苯甲酸、咖啡酸和香草酸等；核桃、碧根果和开心果富含没食子酸、香草酸和肉桂酸；p-香豆酸减少 COX-2、IL-17 并抑制 MAPK/NF-κB；3-(4-羟苯基)丙酸抑制 NF-κB；绿原酸促进 M1 向 M2 极化，抑制 pyruvate kinase M2 并阻断 NLRP3。
3.1.2.3. Valerolactones：苯基-γ-戊内酯等来自 flavan-3-ols，坚果如榛子、碧根果、杏仁和核桃；生产取决于多酚含量和个体菌群；DHPV 抑制 NF-κB，具抗动脉粥样硬化潜力；EGCG 代谢物抑制 ACE 并降低高血压大鼠血压；戊内酯抑制 LPS 刺激巨噬细胞；对脂质、胰岛素敏感性和葡萄糖调节的直接证据有限。
3.2. Effect of Nut-Associated Gut Microbiota Changes on Cardiovascular System by Affecting Lipid/Glucose and Energy Homeostasis：SCFAs 激活 FFAR2/3，刺激 GLP-1 和 PYY，增强胰岛素分泌并由迷走神经调节能量；微生物脂质代谢物影响鞘脂、磷脂、胆汁酸和心磷脂；CLnA 抑制炎症和氧化应激；胆固醇转化为 coprostanol；微生物脂质增加瘦素；ECS 与微生物互作，多数机制来自临床前和细胞研究；核桃增加内源性 homoarginine，可能通过 GATM 上调，参与 NO 代谢并改善胰岛素敏感性和葡萄糖摄取。
3.3. Effect of Nut-Associated Gut Microbiota Changes on Cardiovascular System Via Immune-Mediated Mechanisms：微生物组调节免疫、屏障和代谢物信号；菌群失调导致 LPS 转位和低度内毒素血症，刺激 TLR，促炎和促血栓；TMAO 由 TMA 经肝 FMO3 生成，促进泡沫细胞、损害胆固醇运输、减少胆汁酸合成、触发血管炎症和 NLRP3；坚果可能调节 TMA/TMAO，但人类证据有限；12周低热量饮食含混合树坚果或 pretzels 均降低 TMAO，组间无显著差异，低基线饮食质量者混合树坚果降低更多；白藜芦醇在 ApoE 缺陷小鼠减少 TMAO 诱导动脉粥样硬化，巴西坚果病例报告降低 TMAO；益生菌和益生元在冠心病患者减少炎症标志物；坚果纤维和多酚具益生元效应；绿原酸抑制 M1 和 NLRP3；Uro-A 减少脂肪组织巨噬细胞浸润并增强 M2 极化和线粒体呼吸；GALT 通过 IgA 和 T_reg 诱导促进 eubiosis，核桃油调节菌群并增加分泌型 IgA。
4. Limitations, Research Gaps, and Future Directions：当前研究样本小、干预短、坚果加工和类型变异、设计和对照食物差异大；仅部分试验直接评估微生物群或代谢物；多数关注风险因素而非临床结局；方法异质性限制比较；机制仍多属关联。未来需中介分析、更大更长试验、shotgun 宏基因组、代谢组和多组学整合 CMD 终点，并考虑个体间微生物组变异和个性化营养。Zeevi 和 PREDICT 显示餐后血糖、甘油三酯和胰岛素反应存在个体差异，肠道微生物组有贡献；enterotypes 和 metabotypes 可解释反应差异。
5. Conclusion（研究结论翻译）：坚果是营养密集食物，对心血管代谢健康有众所周知益处，主要由于高含量 UFAs、纤维、多酚、维生素和矿物质。坚果消费与更健康血脂谱、更好血糖控制和减少炎症相关；因此坚果有潜力成为预防和管理代谢疾病膳食推荐的重要部分。近期发现显示这些益处可能部分由肠道微生物组介导。坚果中的食品生物活性物质与肠道微生物相互作用，增加有益代谢物如 SCFAs 的产生，其数量影响代谢和免疫途径。然而，这些微生物组介导途径对坚果心血管代谢益处的因果贡献尚待在人类中确立。坚果摄入、肠道微生物组成和功能与 CMDs 之间的复杂多向相互作用需要进一步研究。未来研究应更关注微生物组组成的个体间变异和长期临床结局，将机制洞见转化为临床有意义的膳食推荐，并在精准营养方法中优化坚果作为功能食品的使用。最终，利用肠道微生物群潜力可能为改善代谢健康提供新见解，并减少 CMDs 的全球负担。