《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Is increased inflammation in schizophrenia associated with increased cardiovascular risk and the etiopathogenesis of this disorder?
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目的：本研究旨在探讨精神分裂症心血管风险升高与免疫炎症标志物（包括单核细胞及其亚群上Toll样受体（TLR）-2、TLR-4和人白细胞抗原（HLA）-DR表达）之间的关系，并考察QRISK3评分与炎症标志物之间的关联。
方法：研究人员通过流式细胞术评估了77名
目的：本研究旨在探讨精神分裂症心血管风险升高与免疫炎症标志物（包括单核细胞及其亚群上Toll样受体（TLR）-2、TLR-4和人白细胞抗原（HLA）-DR表达）之间的关系，并考察QRISK3评分与炎症标志物之间的关联。
方法：研究人员通过流式细胞术评估了77名精神分裂症患者和50名健康对照者的血清细胞因子（白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）和核因子κB（NF-κB））、单核细胞亚群分布及TLR-2/TLR-4/HLA-DR表达。采用标准心脏病学方法评估心血管风险参数，包括左心室射血分数（LVEF）、QRISK3、颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）、整体纵向应变（GLS）和舒张功能。
结果：与对照组相比，精神分裂症组IL-6和IL-10水平升高，NF-κB和IFN-γ水平降低，经典单核细胞比例升高而非经典单核细胞比例降低。TLR-2和TLR-4表达在不同单核细胞亚群间存在差异，经典和中间单核细胞的平均荧光强度（MFI）较高。精神分裂症组甘油三酯（TG）、QRISK3和CIMT水平较高，但GLS和二尖瓣E/A值较低。QRISK3与平均CIMT呈正相关，与IL-6和TNF-α呈负相关，而在分层回归分析中，IL-6升高和NF-κB降低与精神分裂症的关联最为显著。然而在回归分析中，QRISK3与任何炎症细胞因子均无显著关联。
结论：研究结果表明，精神分裂症患者可能表现出免疫炎症标志物、单核细胞亚群分布、TLR-2/TLR-4和HLA-DR表达以及心血管风险指标的改变。此外，IL-6和NF-κB被确定为与精神分裂症关联最强的生物标志物，加之IL-6与CIMT之间的正相关关系，提示这些标志物可能具有潜在的相关意义。
论文解读
一、研究背景与意义
精神分裂症是一种以阳性症状、阴性症状及认知损害为特征的慢性精神疾病，影响患者的情绪、思维、知觉和行为。该病与心血管疾病（CVD）发病率和死亡率的显著升高密切相关，患者较一般人群早逝10至25年，心血管疾病是精神分裂症患者的首要死亡原因。精神分裂症患者心血管风险升高的机制十分复杂，既涉及与该疾病发病机制相关的共享生物学和遗传因素，也涉及受疾病影响的生活方式因素及治疗相关的不良反应，这些因素共同促进了代谢综合征等多种心血管风险条件的形成。
免疫功能障碍被认为是连接精神分裂症与心血管疾病的关键环节。免疫失调在精神分裂症的病因学中发挥重要作用，研究表明该疾病存在先天性和适应性细胞信号通路的改变。动脉粥样硬化作为心血管疾病发展的基础，目前已被公认为一种免疫炎症性疾病。因此，免疫系统在精神分裂症和心血管疾病这两种疾病的发展中均扮演关键角色。在调控这些炎症过程的主要细胞调节因子中，核因子κB（NF-κB）和Toll样受体（TLRs）尤为重要。这些通路的激活触发促炎细胞因子的释放，在中枢神经系统和血管水平放大炎症反应。因此，NF-κB和TLR介导的信号通路被认为是精神分裂症与心血管疾病之间生物学联系的关键介质。
尽管已有研究分别探讨了精神分裂症中的免疫炎症改变或心血管风险，但据研究人员所知，尚无研究系统考察精神分裂症心血管风险升高与单核细胞亚群中TLR-2/TLR-4/HLA-DR表达、NF-κB水平、相关细胞因子及QRISK3评分之间的潜在关系。本研究旨在填补这一空白，综合评估免疫介导的炎症对精神分裂症心血管风险的影响，并阐明这一关系的临床意义。研究的主要假设是精神分裂症患者与健康对照相比，在TLR-2/TLR-4受体表达、NF-κB水平和相关细胞因子谱方面存在差异，且这些差异与全身性炎症和心血管疾病风险标志物相关。
二、研究设计与技术方法
本研究为病例对照研究，纳入77名精神分裂症患者和50名健康对照者，年龄18至55岁。研究对象来源于塞尔丘克大学医学院医院精神障碍门诊。研究人员采用多种关键技术方法：通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清细胞因子水平（IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ和NF-κB）；采用流式细胞术对单核细胞亚群进行分类，并定量TLR-2、TLR-4和HLA-DR的表达水平；通过标准心脏病学方法评估心血管参数，包括超声心动图测量左心室射血分数（LVEF）、整体纵向应变（GLS）和二尖瓣E/A比值，颈动脉超声测量颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT），以及肱动脉血流介导的血管扩张（FMD）评估内皮功能；使用QRISK3算法计算10年心血管风险。统计方法包括分层逻辑回归分析、分层多元线性回归分析、多元协方差分析（MANCOVA）和协方差分析（ANCOVA），并控制了年龄、BMI、性别、教育水平、婚姻状况、社会经济状况和吸烟状况等协变量。
三、主要研究结果
3.1 临床和人口学特征比较
两组在年龄、性别、社会经济状况和吸烟状况方面无显著差异。但精神分裂症组的教育水平和婚姻状况与对照组存在显著差异，BMI和腰围显著高于对照组。精神分裂症组中，最常见的抗精神病药物为氯氮平（46.8%）和帕利哌酮（42.9%），55.8%的患者接受单一抗精神病药物治疗。
3.2 生化参数比较
两组在低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和总胆固醇方面无显著差异，但精神分裂症组的甘油三酯（TG）水平显著高于对照组。
3.3 炎症标志物比较
精神分裂症组的IL-6和IL-10水平显著高于对照组，而IFN-γ和NF-κB水平显著低于对照组。IL-1和TNF-α在两组间无显著差异。
3.4 单核细胞亚群及受体表达比较
精神分裂症组的单核细胞百分比显著降低，经典单核细胞比例升高，非经典单核细胞比例降低，中间单核细胞比例无显著差异。TLR-2表达方面，精神分裂症组的TLR-2单核细胞百分比、TLR-2单核细胞MFI、经典单核细胞TLR-2 MFI、中间单核细胞TLR-2 MFI和非经典单核细胞TLR-2 MFI均显著升高，而TLR-2非经典单核细胞百分比显著降低。TLR-4方面，精神分裂症组的TLR-4单核细胞百分比、TLR-4经典单核细胞百分比和TLR-4非经典单核细胞MFI显著升高。HLA-DR方面，精神分裂症组的总HLA-DR单核细胞百分比和HLA-DR中间单核细胞MFI升高，而HLA-DR非经典单核细胞百分比降低。ANCOVA分析在校正协变量后，上述大部分差异仍然保持显著。
3.5 心血管指标比较
两组在LVEF和FMD方面无显著差异。精神分裂症组的GLS值显著降低，CIMT显著增厚，二尖瓣E/A比值和E/E′比值呈舒张功能障碍方向改变，舒张功能障碍发生率和QRISK3心血管风险评分均显著高于对照组。
3.6 分层回归分析结果
仅含细胞因子的模型（Model 1）能有效区分精神分裂症诊断，Nagelkerke R2为0.808，AUC为0.981，其中IL-6升高、IL-10升高和NF-κB降低与精神分裂症诊断独立相关。在Model 1基础上加入单核细胞MFI变量（Model 2）后，模型拟合未获得显著改善（Δχ2(3)=2.48, p=0.479），且所选单核细胞MFI变量均未与诊断独立相关。IL-6（OR=90.02）和NF-κB（OR=0.006）是区分精神分裂症最强的生物标志物。
3.7 相关性分析结果
经Bonferroni校正后，TNF-α与平均CIMT水平呈显著负相关（r=?0.416, p<0.001）。其他炎症标志物与临床严重程度量表（HDRS、PANSS、BAI）及心血管指标之间未发现显著相关。QRISK3与平均CIMT呈正相关，与IL-6和TNF-α呈负相关，但在回归分析中QRISK3与任何炎症细胞因子均无显著独立关联。
四、讨论与结论总结
研究人员在讨论部分指出，精神分裂症患者表现出显著的免疫炎症改变和心血管风险升高。IL-6升高和NF-κB降低是区分精神分裂症的最强生物标志物，提示这两者在精神分裂症的免疫病理机制中可能发挥关键作用。单核细胞亚群分布的改变——经典单核细胞增多和非经典单核细胞减少——以及TLR-2和TLR-4表达的上调，反映了先天免疫系统的异常激活状态。心血管方面，精神分裂症患者CIMT增厚、GLS降低和舒张功能障碍的发生率升高，表明亚临床动脉粥样硬化和心肌功能受损在该人群中已经存在。值得注意的是，尽管QRISK3评分在精神分裂症组显著升高，但其与炎症细胞因子之间未发现显著独立关联，提示QRISK3所反映的心血管风险可能主要通过非炎症途径介导，或者炎症标志物与心血管风险之间的关联在临床风险评分层面被其他因素所掩盖。IL-6与CIMT的正相关关系则提示炎症过程可能直接参与动脉粥样硬化的进展。
研究结论：精神分裂症患者可能表现出免疫炎症标志物、单核细胞亚群分布、TLR-2/TLR-4和HLA-DR表达以及心血管风险指标的改变。IL-6和NF-κB被确定为与精神分裂症关联最强的生物标志物，加之IL-6与CIMT之间的正相关关系，提示这些标志物可能具有潜在的相关意义，为理解精神分裂症与心血管疾病共病的免疫机制提供了新的视角。
