功能性疼痛综合征患者的认知缺陷：一项系统综述

《PAIN Reports》：Cognitive Deficits in Persons with Functional Pain Syndrome: A Systematic Review

　　

# 功能性疼痛综合征（FPSs）中认知功能障碍及其相关心理社会因素的系统综述

**摘要**

**背景**：功能性疼痛综合征（FPSs）可能对日常生活造成严重的认知和心理影响，而现有但不一致的证据表明长期疼痛可能影响多种认知领域。

**方法**：本文旨在系统综述1980年至2024年间发表的文献，探讨成人群体中FPS的认知缺陷及其相关的心理社会因素。

**结果**：使用EBSCOhost、PubMed、PsycInfo、PsycArticles、Web of Science和ProQuest数据库，结合特定关键词进行检索。基于预先设定的纳入和排除标准，共纳入22项研究。研究结果按认知领域进行了分类：注意力、工作记忆、心理运动与处理速度、记忆以及执行功能。大多数研究报告指出，与健康对照组相比，FPS患者在选择性注意、集中注意、持续注意、工作记忆、信息处理速度和短期记忆方面存在显著障碍。执行功能、视觉感知能力和长期记忆在不同研究中表现出不一致的差异模式。多项研究强调了抑郁和焦虑等心理变量以及药物使用在介导疼痛-认知关系中的作用。纳入的研究在方法学和临床上存在相当大的异质性，特别是在疼痛类型、参与者特征和认知评估方面，这可能导致了研究结果的变异并限制了直接可比性。

**结论**：本综述强调了评估慢性疼痛个体认知和心理社会并发症的必要性。鉴于观察到的认知谱异质性和变异性，采用多模态和个体化的评估及治疗方法对于有效的慢性疼痛管理至关重要。

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## 引言

慢性疼痛对受其困扰的人群日常生活具有长期且致残性的影响。国际疼痛研究协会修订了疼痛的定义，将其描述为"一种与组织损伤实际或潜在相关或类似的不适感觉和情感体验"。[1] 修订后的疼痛定义将疼痛纳入个人体验范畴，包含相关的生物学、心理学和社会因素。它还区分了疼痛与伤害感受，即疼痛不能仅从感觉神经的活动来推断。

功能性疼痛综合征（FPS）是一种定义不良的状况，涉及不同的综合征和病程。大多数作者认为持续超过6个月或超过愈合所需的疼痛时长可作为诊断标准，而另一些作者则将3个月作为最低标准。[2] 在本综述中，FPS被定义为"一组慢性复发性且缓解性疼痛，没有明显的生理性疼痛来源，但仍存在被感知的疼痛体验，持续6个月或更长，造成高水平的痛苦并干扰日常功能"。[3] 这些综合征组合包括纤维肌痛（FM）、下背痛以及慢性疼痛或躯体形式样疼痛障碍。其中，FM在临床和诊断方面定义最为明确，[3] 具有公认的诊断标准，而FPS则代表一个更广泛的概念框架，涵盖共同特征如广泛性疼痛、疲劳和认知主诉。

FPS的患病率通常在7%至40%之间。[4,5] 女性中的患病率更高（25.2%），高峰年龄为18岁和50岁，50岁以后疼痛相关主诉有所减少。[6] 疼痛最常发生的部位是膝关节（23.6%），其次是下背部和头部。关节和肌肉疼痛是最常见的疼痛原因。[7]

研究表明，FPS表现为认知、情感、行为以及生理成分之间的复杂相互作用，导致低水平的功能状态。[8-11] 现有文献主要关注慢性疼痛患者的认知功能，如处理速度、注意力、学习和记忆。[9] 然而，以往文献中关于FPS的研究范围有限。与癌症引起的疼痛（器质性疼痛）相比，慢性下背痛患者曾报告存在记忆障碍，但该研究未明确记忆障碍的类型。[7] 此外，健康对照群体在工作记忆测试中的表现通常优于慢性疼痛患者。[12] 关于慢性疼痛与认知的研究表明，执行功能表现存在轻度至中度障碍，但一些研究显示执行功能障碍的结果不一致。[13]

其他系统综述表明[14-16]，认知和慢性疼痛受混杂变量的影响，如药物和合并症（如抑郁和焦虑症状）。少数研究[17,18] 将心理因素与认知领域障碍联系起来。相反，另一些研究指出认知功能障碍独立于抑郁症状，提示FPS患者的基础神经认知功能受损。

关于认知缺陷与慢性疼痛的研究[7,17] 主要关注一种类型的疼痛（FM、慢性背痛、神经病理性疼痛或糖尿病引起的疼痛）或一种疼痛人群（军人或医疗专业人员），[9,19] 或者仅关注认知缺陷的一个方面（工作记忆或执行功能）。本综述综合了FPS中存在的各种认知缺陷。

因此，需要探索涵盖广泛慢性疼痛状况和神经认知领域的认知缺陷，而不是仅专注于单一疾病（如FM）或特定的神经认知领域（如工作记忆）。因此，主要目标是探索FPS成年患者的认知特征，次要目标是了解可能与FPS相关的因素。

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## 方法

本研究问题使用PICO指南[20]制定，其中参与者为成人（年龄范围18-65岁）。目标人群包括被诊断为FPS的成人，如FM、躯体形式疼痛障碍或慢性疲劳综合征。暴露是指这些综合征的存在，其特征为没有可识别器质性原因的慢性疼痛。比较对象是没有慢性疼痛或有机性疼痛状况的个体，以突出认知功能上可能的差异。主要结局侧重于识别这些个体的认知特征，特别是在记忆、注意力、执行功能和处理速度等领域，并研究与神经认知表现相关的心理和生理因素（如抑郁、焦虑、睡眠障碍、疲劳）。本综述包括使用标准化神经心理学测量评估认知功能的定量研究，采用横断面、病例对照或队列设计。基于此框架，制定的研究问题为：（1）FPS成人的认知特征是什么？（2）与FPS和神经认知表现相关的因素是什么？

本研究按照系统综述和荟萃分析首选报告条目（PRISMA）指南（Moher 2009）进行，并于2020年8月22日在PROSPERO中心（https://www.crd.york.ac.uk/prospero/）以方案编号CRD42020198584注册。

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## 资格标准

**纳入标准**：

- 涉及任何FPS（FM、慢性疼痛或下背痛）的研究，无明显生理性疼痛来源，但仍存在被感知的疼痛体验，持续6个月或更长。
- 认知缺陷评估必须使用可靠的神经心理学测试组合。
- 文章必须以英语撰写和印刷。
- 纳入单组研究、病例对照研究、队列研究和比较组研究。
- 纳入原始全文文章。

**排除标准**：

- 如果研究涉及已知神经系统疾病或慢性医学状况的参与者，这些状况可能独立导致疼痛或认知障碍，则予以排除。具体而言，排除了患有糖尿病、甲状腺功能减退、凝血障碍、高血压、冠状动脉疾病、癌症相关疼痛或其他器质性疼痛原因的患者。
- 排除涉及儿童、青少年或65岁以上老年人群的研究。
- 排除将认知评估作为前后对比指标的研究，特别是干预研究。
- 排除非英语发表的研究以及涉及儿童的研究。
- 排除涉及定性分析和灰色文献（会议论文、书籍章节、预印本论文和未发表论文）的研究。
- 排除单例研究或病例系列。

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## 数据来源和检索策略

在EBSCOhost、PubMed、PsycInfo、PsycArticles、Web of Science和ProQuest中进行了文献检索，考虑到研究问题和资格标准，纳入了相关主题的研究。研究时间范围为1980年代至2024年。在初步审核后，作者发现1980年代之后有更多相关研究。使用数据库的高级搜索选项，结合主要关键词、布尔运算符和MeSH术语如"AND"和"OR"进行搜索。使用的检索词为"功能性疼痛综合征" AND "认知缺陷" AND "认知障碍" AND "慢性疼痛" OR "下背痛" OR "纤维肌痛" OR "躯体形式疼痛障碍" OR "颈部疼痛" AND "认知障碍" OR "认知干扰" AND "神经心理学缺陷" OR "记忆" OR "注意力" OR "执行功能" [补充文件1]。

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## 研究选择和数据收集过程

研究结果按照PRISMA指南、检查表和流程图在综述中进行报告。使用检索词在电子数据库中获得的搜索结果被导入引文管理软件。使用Rayyan软件删除重复文章。[21] 审阅者对研究标题、摘要和全文进行筛选，以确定是否符合纳入标准。以下内容被排除：会议论文、单例研究、评估验证研究、试点研究、独立摘要、简短评论、书籍章节和系统综述文章。如果无法获取全文文章，则联系作者。排除非英语的研究文章。所有文章由作者（AT和VM）同时筛选和选择，以提高可靠性，并在入选标准存在分歧时进行讨论。文章的最终选择由所有作者达成共识决定。报告了筛选后拒绝或排除全文文章的全文文章的原因。第二审阅者通过相同流程，根据纳入标准选择文章以保证可靠性。

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## 数据提取

使用图1中的PRISMA流程图选择综述文章。从相关研究中提取的数据包括作者、国家、发表日期、研究设计、目的、样本量、参与者的年龄和性别、疼痛持续时间、强度、疼痛类型、基于问卷的心理评估，以及研究结果和发现，汇总见表1。

**图1** 研究选择过程的PRISMA图（改编自Moher等人，2009）

**表1** 表总结了纳入研究的主要发现

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## 质量和偏倚风险评估

研究质量和偏倚风险评估由两名独立审阅者（作者2和3）使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估，该量表用于评估荟萃分析中病例对照研究的质量，如表2所示。评分包含三个因素：（1）选择，包括暴露病例对照的代表性、非暴露病例对照的选择、暴露的确定以及证明研究开始时感兴趣的结果不存在；（2）可比性，基于研究设计和分析进行评估，以及是否提及心理因素或中介或调节因素；（3）暴露，评估暴露的确定、相同的确定方法以及无应答率。该量表评估每项研究的八个条目，最高评分为十颗星。总分3分为"质量差"，4-6分为"中等质量"，7-9分为"高质量"。我们仅纳入评分高于四颗星的研究进行综述。

**表2** 表总结了使用纽卡斯尔-渥太华量表进行的质量和偏倚风险评估

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## 结果

图1总结了综述文章的选取过程。初始数据库检索识别出976条记录，在向前和向后检索中，识别出更多文章供进一步筛选。不符合纳入标准的研究被拒绝，74篇文章进入下一轮筛选程序。作者同时审核记录，58篇文章被排除。共22篇文章被纳入本综述，所有作者达成一致并符合纳入标准。

**研究特征**：大多数研究在发达国家进行：3项研究来自德国，美国2项，荷兰2项，以及英国、丹麦、西班牙、奥地利、巴西、布鲁塞尔、希腊、加拿大、意大利和科威特各1项。所有纳入研究均有对照组。除一项研究以外，所有研究的对照组均为健康对照组，其中一项研究的对照组为脑外伤患者。每组样本量范围为14至50人。

样本主要由女性组成，这与既往文献中慢性疼痛在女性中更为普遍的研究结果一致[8]。大多数（n=11）纳入的研究聚焦于纤维肌痛（FM），反映了其在功能性疼痛综合征（FPS）谱系中的突出地位及更为明确的诊断标准[23]。

神经心理学和心理测量评估

所评估的神经认知领域包括注意力（选择性注意和集中注意）[24-28]、工作记忆[24,29]、信息处理速度[15,29]、执行功能中的任务转换和解决问题[30-32]，以及记忆（言语记忆和视觉记忆）[33,34]。主要进行的疼痛评估包括 McGill 疼痛问卷（MPQ）[35]、视觉模拟量表（VAS）[36]、数字评分量表（NRS）[37]、美国纤维肌痛协会问卷（NFAQ）[38]以及疼痛残疾指数[39]。

功能性疼痛综合征的概况

在慢性疼痛组中，大多数研究的疼痛持续时间超过5年，范围在5至15年之间。一项研究纳入了疼痛持续时间<4年的患者，以控制年龄对认知表现的影响[33]。另一项研究关注老年参与者，发现当控制年龄后，有更长疼痛持续时间的老年参与者在完成任务时花费的时间更长。研究发现，在年龄不是认知下降显著因素的情况下，疼痛年限的增加独立地损害了老年女性的认知功能[24]。疼痛类型各异，包括肌肉骨骼疼痛（如头痛和背痛）、躯体形式障碍，以及伴有疲劳的纤维肌痛。在控制年龄、情绪和焦虑后，疼痛也会影响个体的日常功能[15]。

功能性疼痛综合征与认知缺陷

纳入的研究按以下类别进行了分类：关于疼痛特异性变量（如疼痛强度和持续时间）与神经认知缺陷以及日常功能干扰之间的研究：注意力、工作记忆、处理和心理运动速度、执行功能，以及记忆[表3]。

表3 研究中使用的认知领域和领域特定的神经心理学测试

功能性疼痛综合征与注意力功能

注意力是一种认知过程，有助于关于选择、聚焦和维持注意力的信息处理[40]。有相当多的证据表明，慢性疼痛在破坏FPS患者的注意力过程中起着重要作用[15,24,41]。研究报告指出，与健康的对照组相比，慢性FPS患者的选择性注意力受损[26,28]。类似的研究结果在30名FM女性和30名健康对照者中报告了持续性注意力的结果，使用了日常生活注意力测试和听觉辅音三联体测试，表明与对照组相比，FMS组的注意力任务受损，且独立于情绪和睡眠干扰而存在[25,42]。

此外，维持注意力的延长是慢性疼痛患者报告的重要困难之一，这会导致日常任务的打断，尤其是在任务难度更大和疼痛干扰更多的情况下[17,18]。

功能性疼痛综合征与工作记忆

工作记忆是将信息保持在短期记忆中进行操作的能力。Tesio等人[43,44]进行的一项研究发现，FM患者的视觉N-back缺陷高于健康对照组，这表明疼痛患者在视觉工作记忆和处理方面的损害比听觉处理更为明显。相反，Munoz等人（2018）[30]报告了与N-back任务和数字广度任务相比，与健康对照组相比，FM患者在视觉和听觉工作记忆方面存在缺陷。

功能性疼痛综合征、处理速度和知觉

处理速度衡量了响应和处理环境信息所需的时间。处理速度可以从心理运动速度和心理速度两方面来考虑。在慢性疼痛中，研究表明，由于疼痛以及常见的疲劳和情绪症状，信息处理较慢，尤其是在老年患者中[24,41]。研究人员[32,45]发现慢性疼痛患者在进行指敲击测试时心理运动迟缓，且这些患者正在接受阿片类药物治疗。通过算术任务评估的FM患者的心理速度在任务中没有显示出任何显著差异，他们无法找到疼痛、心理速度和情绪之间的任何相关性[15,46]。一项关于知觉的研究报告称，FM和类风湿关节炎（RA）患者在空间定向和图形知觉方面存在缺陷。此外，RA患者表现出视觉知觉实践和视觉运动处理速度的改变。相反，另一项研究报告称FM患者的认知缺陷比RA患者更多[47]。

功能性疼痛综合征与执行功能

复杂的执行功能成分包括计划、抽象思维、解决问题和决策。与健康对照组相比，慢性疼痛患者的转换和更新受损，尤其是在慢性疼痛患者中，他们在Stroop测试的三种条件下完成任务所需的时间更长，这表明问题在于心理速度处理时间而非认知抑制[48]。此外，慢性疼痛患者在言语流畅性方面没有表现出损害，无论是音韵流畅性还是语义流畅性[43,49]。相反，研究发现慢性疼痛组与健康对照组之间执行功能没有显著差异[27,28,50]。

功能性疼痛综合征与记忆

Ling等人（2007）[33]评估了下背痛患者的前瞻记忆缺陷，前瞻记忆是日常生活中所需的记忆，如守约或服药。他们发现慢性疼痛参与者的前瞻记忆的一个要素——短期记忆——存在显著损害。另一项研究发现，与HC相比，CLBP患者有更多的MCI证据，特别是在言语学习和记忆方面[42]。此外，其他研究发现FM患者在长期记忆（RAVLT的延迟子量表）[29,43,47]方面与类风湿关节炎和健康对照组相比存在损害。

功能性疼痛综合征的相关因素

接受阿片类药物治疗的患者在信息处理和工作记忆方面的表现较差[32]。然而，一项研究发现疼痛药物组和无疼痛药物组的神经心理学功能相似。然而，较低剂量的药物会干扰中枢神经系统功能，尤其是当慢性患者长期服用时[49]。相反，其他研究发现中等至高剂量的镇痛药与较差的信息处理和记忆表现有关[24,45]。未观察到文化差异，而在中东文化中则出现了相似的结果[41]。抑郁与记忆表现显著相关，而自我报告的疲劳与心理运动速度相关。这些发现与既往文献一致，该文献将认知差异与FM及类似疾病患者的抑郁和疲劳联系起来，即使在控制了疼痛持续时间或强度以及社会人口学变量后也是如此[9,46,51]。FM患者报告的认知抱怨比其他所有组都多。FM患者还报告了比其他组更高的抑郁、疼痛和疲劳水平。即使在控制了抑郁、疼痛和疲劳后，与健康对照组和其他疼痛组相比，FM患者报告的认知抱怨仍是最多的[31,41]。同时，一项研究发现FM患者与疲劳之间没有显著差异[48]。这可能是因为在主观和客观疼痛报告之间存在差异。

讨论

本研究的主要目的是了解FPS患者的认知概况。采用了严格的数据搜索和方法学数据提取策略，并选择了22篇论文进行综述。在注意力方面，主要是选择性注意力、集中注意力和持续性注意力，发现了显著的变化[24,27,50]。研究还表明FPS患者在执行多任务时主要报告工作记忆缺陷[43-45,49]。这可能由"认知干扰"和"双重任务范式"理论来解释，这些理论表明处理优先级和注意力资源优先分配给疼痛而非其他任务，具体取决于任务难度和情感威胁值[52]。这也取决于疼痛强度，因为在低疼痛强度下，在任务之间切换注意力变得更轻松，但高强度的疼痛会干扰认知任务[26]。工作记忆缺陷可能与信息处理和处理速度有关。FPS患者报告心理运动活动减少以及执行复杂任务时整体变慢[29,32,46]。数字广度测量评估工作记忆或保持信息在短期记忆中进行操作的能力。这些跨度任务对注意力/执行功能（操作或监控）的需求高于仅需正确排序数字的任务。

一项研究发现FM患者在快速或高级信息处理和抑制控制方面受损，而外周神经病变性疼痛和健康对照组则不然。这表明提示控制的注意力任务和复杂信息处理对FM患者来说很困难[31]。对此的一种解释可能是由于注意力偏差和过度警觉。FPS患者回忆有机体和社会心理提示卡片比HC更多[53]。患者注意力偏差的差异以及随后的提示回忆可能与疼痛强度或焦虑症状的差异有关[31,44]。由于疼痛归因，从类别中命名项目反映了语义访问，需要在监控输出时运用注意力/执行功能，这导致保留问题。因此，疼痛患者将疼痛归因于有机病因和社会心理因素[34,47]。他们还报告短期记忆和前瞻记忆方面的困难。研究提出"认知恐惧"，即"思考太用力导致疼痛"[28,51]。这可能意味着疼痛患者如此专注于疼痛，以至于处理需要努力的任务变得不那么优先且困难。

在执行功能[49,53]、视觉知觉处理[29]和长期记忆[45,41,48]方面发现了不一致的结果。这一发现与其他研究和综述一致，这些研究在大样本效应量方面发现了注意力、工作记忆和处理方面的显著差异，以及在执行功能方面发现了轻微至中等的效应量。此外，我们的综述发现执行功能的缺陷主要在Stroop和TOL任务中观察到。然而，这些缺陷可以归因于注意力和处理困难，而非反应抑制、计划或解决问题的问题。我们还考察了疼痛是否与认知缺陷独立相关，或者是否有其他因素可能导致困难。虽然一些研究表明症状如疼痛水平或抑郁解释了慢性疼痛患者和健康对照组之间认知表现的差异[37-39]，但关于这一点的结果有所不同。本综述重点关注药物，但没有药物分类在不同组间有显著差异[32]。一项研究假设疼痛持续时间是否扮演重要角色，并纳入了疼痛持续时间较短（<4年）的患者，但结果不明确[29]。

此外，年龄作为一个显著因素浮现出来。一项研究发现，有较长疼痛持续时间的老年参与者表现出更高的缺陷，因为年龄可能是处理速度减慢的原因之一[24]。这与现有证据一致，即衰老导致认知下降，并且可能与慢性疼痛相互作用，从而加剧注意力、记忆和执行功能的损害。此外，当控制社会人口学变量时，组间差异仍然存在，可能是因为信息是由厌恶性条件化和焦虑驱动的[41]。大多数研究一致认为，药物、疼痛持续时间和强度、情绪和焦虑在疼痛和认知中起着重要作用。特别是，长期使用阿片类药物和某些抗抑郁药与慢性疼痛人群的注意力、工作记忆和信息处理缺陷有关。这些药理学效应可能会加剧慢性疼痛和心理痛苦已经造成的认知负担[8,19]。不同疼痛人群的神经心理学概况存在差异；在FM中，主要是注意力和信息处理[15,31,43]，SPD归因和语义记忆[34]，LBG工作记忆和处理[26]，而在类风湿关节炎中，则是视觉运动处理速度[29]。对此的一种解释可能是症状表现不同、疼痛强度不同、不同的疼痛概况、治疗历史、疲劳、情绪和焦虑[51]。然而，重要的是要注意到，FM作为FPS中最常见的疾病，因此FM中认知缺陷的一致性和强度可能在综述中被高估，而其他疾病的缺陷可能未被充分探索。这凸显了需要使用标准化认知评估工具，在更广泛的FPS疾病中开展进一步研究的必要性。

优势和局限性

FPS是与疾病无关的疼痛，或在疾病通常病程之后持续存在的疼痛。这种疼痛可以是肌肉骨骼的、心理的或感觉的，长时间存在而没有明显的原因或起源，但仍然持续存在。由于疼痛的慢性化，在心理社会功能方面报告了显著障碍，这影响了日常功能[18]。本研究旨在了解慢性疼痛患者的认知概况，与其他组以及其他导致认知缺陷的心理社会因素。本研究进行了严格的数据搜索和提取策略。结果不仅突出了主要的认知缺陷，还强调了其他因素以及它们如何影响患者的日常功能受损。本研究的局限性在于纳入的研究人群具有异质性，因为疼痛不同，每种疼痛人群的神经心理学概况也不同。

因此，在所有疼痛人群中推广关于疼痛持续时间、强度和合并症的研究结果将是有意义的。在研究方法上，大多数研究采用了比较组方法，以便通过标准神经心理测验更好地了解目标样本。然而，研究并未采用自我报告认知量表或客观评估，这可能有助于全面了解患者日常自我报告中的认知问题。

**意义**
本研究结果将主观认知抱怨与客观神经心理表现进行了区分，未来关于慢性疼痛认知缺陷的研究及临床实践中将进一步讨论其意义。尽管伴有主观认知抱怨的慢性疼痛患者应接受神经心理测验以了解其担忧，但测试结果应在患者抑郁、疲劳和疼痛的背景下进行解释，仅表明这些群体中的部分患者在认知任务上投入的努力较少，使得难以有效地解释其测试结果。应详细研究慢性疼痛患者的努力投入情况。在慢性疼痛及其他慢性疼痛疾病中解决抑郁症状和疲劳问题，可能有助于改善认知测试结果，从而改善现实世界中的功能表现。

**结论**
研究结果表明，慢性疼痛患者（纤维肌痛、下背痛和复杂区域疼痛综合征）在注意力（选择性注意、集中注意和持续注意）、工作记忆、信息处理速度和短期记忆方面较健康对照组表现出显著缺陷。在执行功能、视觉感知能力和不同类型的记忆方面，研究结果不一致。认知缺陷的严重程度取决于疼痛因素（类型、持续时间和强度）、药物因素（用药持续时间和剂量）以及心理社会因素（疼痛归因、情绪、疲劳和焦虑）。综合且全面的治疗方案对于疼痛患者的长期管理和护理至关重要。

**资金支持与赞助**
印度科技部-认知科学研究计划（DST-CSRI）在本文撰写期间为作者提供了资金支持，项目编号为DST/CSRI/2017/203/(C)。

**利益冲突**
无利益冲突。