《Frontiers in Neurology》：Prognostic value of platelet-to-white blood cell ratio in critically ill patients with non-traumatic subarachnoid hemorrhage: a machine learning-driven study of the public database and the hospital information system
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背景： 预后评估对于管理非创伤性蛛网膜下腔出血（NSAH）患者至关重要。本研究旨在探讨血小板-白细胞比值（PWR）与该高危人群全因死亡率之间的关联，并开发机器学习模型以提高预后预测的准确性。
方法： 研究使用了重症监护医学信息市场（MIMIC-IV）数据库的数
背景： 预后评估对于管理非创伤性蛛网膜下腔出血（NSAH）患者至关重要。本研究旨在探讨血小板-白细胞比值（PWR）与该高危人群全因死亡率之间的关联，并开发机器学习模型以提高预后预测的准确性。
方法： 研究使用了重症监护医学信息市场（MIMIC-IV）数据库的数据。观察终点为30天和365天死亡率。根据PWR的四分位数将患者分为四组。研究应用了Kaplan–Meier曲线、多变量Cox回归分析、限制性立方样条（RCS）和亚组分析。研究人员还开发了包含PWR及经Boruta和LASSO算法筛选的临床特征的机器学习模型，用于预测30天死亡率。模型性能通过受试者工作特征（ROC）曲线及曲线下面积（AUC）进行评估。采用Shapley加法解释（SHAP）方法提供模型可解释性。使用eICU-协作研究数据库（eICU-CRD）和哈尔滨医科大学附属第一医院医院信息系统（HIS）进行外部验证以评估泛化能力。
结果： 研究从MIMIC-IV中纳入1,176例重症NSAH患者，以男性为主（58.8%），中位年龄62岁。在多变量Cox模型中，经充分调整后，较高的PWR四分位数与较低的30天（HR = 0.55，95% CI 0.35，0.86，p = 0.009）和365天（HR = 0.53，95% CI 0.37，0.77，p = 0.001）死亡风险独立相关。RCS提示呈线性关联。亚组分析未观察到显著交互作用。性能最佳的机器学习模型在内部验证（MIMIC-IV）中AUC达0.868。外部验证的AUC值分别为0.874（eICU-CRD）和0.763（HIS）。SHAP分析显示PWR降低与预测死亡风险升高之间存在相关性。
结论： PWR是ICU中NSAH患者短期和长期死亡的独立预测因子。纳入PWR的机器学习模型显著改善了风险分层，为ICU患者的早期识别和个体化管理提供了宝贵支持。
论文解读
一、研究背景与目的
非创伤性蛛网膜下腔出血（NSAH）是第三常见的卒中类型，常与动脉瘤破裂相关。尽管全球发病率呈下降趋势，但早期死亡率仍然较高，约四分之一的NSAH患者在入院前即死亡，幸存者常遗留神经功能缺损，严重影响生活质量并造成沉重的社会经济负担。早期脑损伤（EBI）在NSAH后72小时内显著影响患者预后，而失控的炎症反应和凝血功能障碍是EBI病理生理过程中的关键因素。
全血细胞计数（CBC）指标及其比值，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR），已被证实与多种急症患者的不良临床结局相关。血小板-白细胞比值（PWR），即外周血中绝对血小板（PLT）计数除以绝对白细胞（WBC）计数，近年来受到越来越多的关注。PWR反映了炎症与凝血之间的平衡状态，可指示全身系统性炎症状态及其恢复轨迹。PWR已在动脉粥样硬化性心血管疾病、化脓性肝脓肿、脑出血和创伤性急性硬膜下血肿等多种疾病中被验证为独立的临床预后预测因子。然而，其在ICU中NSAH患者中的预测价值尚不明确。
随着电子健康记录的普及和人工智能（AI）的进步，机器学习在危重症风险预测中的应用成为可能。机器学习方法在分析复杂临床数据和检测非线性关联方面具有更强的能力，能够超越传统统计学方法的内在局限。本研究旨在开发并验证一种纳入PWR的机器学习模型，用于NSAH患者的30天全因死亡率预测。
二、研究设计与技术方法
研究人员从三个数据来源提取数据开展回顾性研究。主要发现队列来自重症监护医学信息市场IV数据库（MIMIC-IV v3.1），该公共数据库包含2008至2019年间波士顿Beth Israel Deaconess医学中心超过94,458次ICU入院数据。外部验证队列之一来自eICU-协作研究数据库（eICU-CRD v2.0），涵盖2014至2015年间美国208家医院超过200,000次ICU入院。另一外部验证队列来自中国哈尔滨医科大学附属第一医院医院信息系统（HIS），覆盖2024年7月至2025年6月期间。
研究最终从MIMIC-IV纳入1,176例患者，按PWR四分位数分为四组：Q1（PWR < 14.38）、Q2（14.38 ≤ PWR < 19.07）、Q3（19.07 ≤ PWR < 25.22）和Q4（PWR ≥ 25.22）。排除标准包括年龄小于18岁、非首次ICU入院、ICU住院时间小于24小时以及PLT或WBC测量缺失。研究采用Kaplan–Meier生存分析、多变量Cox回归、限制性立方样条（RCS）和亚组分析评估PWR与死亡率的关系。在机器学习建模方面，研究人员采用Boruta和LASSO两种算法独立进行变量筛选，取两者交集作为最终特征集，开发了七种机器学习模型，包括逻辑回归（LR）、决策树（DT）、随机森林（RF）、极端梯度提升（XGBoost）、轻量梯度提升机（LightGBM）、支持向量机（SVM）和人工神经网络（ANN）。模型性能通过受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）、准确率、精确率、灵敏度、特异度、F1分数、决策曲线分析（DCA）和校准曲线进行评估，并利用Shapley加法解释（SHAP）方法提供模型可解释性。
三、主要研究结果
基线特征： 共1,176例重症NSAH患者纳入研究，中位年龄62岁，男性占58.8%。30天死亡率为21.3%，365天死亡率为29.3%。与Q4组相比，Q1组PWR和PLT值较低，但WBC、钾离子、阴离子间隙（AG）、肌酐、血尿素氮（BUN）、呼吸频率（RR）、心率（HR）、尿量和临床严重程度评分（APSIII、OASIS、SOFA、SAPSII、SIRS）均较高。30天死亡率随PWR升高而降低（Q4：9.9% vs. Q1：37.1%），365天死亡率呈现相同趋势（Q4：15.3% vs. Q1：49.3%）。严重合并症（CHF、恶性肿瘤、AKI、脓毒症）在Q1组更常见，该组CCI评分也更高。
Kaplan–Meier曲线： 30天和365天生存分析均显示，较高PWR四分位数组的生存概率显著高于最低四分位数组（log-rank，p < 0.0001），生存概率顺序为Q4 > Q3 > Q2 > Q1。
多变量Cox回归和逻辑回归： 在MIMIC-IV队列中，经充分调整后（模型3），最高PWR四分位数与较低的30天（Q4 vs. Q1：HR = 0.55，95% CI 0.35，0.86，p = 0.009，趋势P = 0.018）和365天（Q4 vs. Q1：HR = 0.53，95% CI 0.37，0.77，p = 0.001，趋势P = 0.002）全因死亡风险相关。作为连续变量，较高PWR仍与较低的30天（HR = 0.98，95% CI 0.97，0.99，p = 0.001）和365天（HR = 0.98，95% CI 0.97，0.99，p < 0.001）死亡风险相关。在eICU-CRD队列中，经充分调整后，最高PWR组院内死亡风险显著降低（Q4 vs. Q1：OR = 0.53，95% CI 0.29，0.95，p = 0.036）。在HIS队列中同样观察到一致关联（Q4 vs. Q1：OR = 0.16，95% CI 0.02，0.67，p = 0.025）。
限制性立方样条： RCS分析显示PWR与30天（总体P = 0.037；非线性P = 0.944）和365天（总体P = 0.001；非线性P = 0.321）全因死亡风险之间存在显著的线性关联，非线性关系不显著。
亚组分析： 按年龄、性别、种族、高血压和糖尿病进行分层分析，森林图显示PWR与大多数亚组之间无显著交互作用（p > 0.05）。仅在365天时观察到PWR与年龄亚组之间存在轻微交互作用（交互P = 0.05）。
特征选择： Boruta算法筛选出前25个特征，LASSO回归也确定了纳入特征。两种方法的交集最终确定了15个特征用于建模：AG、肌酐、BUN、PWR、体温、RR、尿量、血糖、CCI、OASIS、SAPSII、SIRS、去甲肾上腺素、血管加压素和甘露醇。
模型开发与内部验证： 七种机器学习模型在测试集上均表现良好。ANN模型表现出最稳健的判别性能，AUC为0.868，精确率为0.596，灵敏度为0.453，特异度为0.917，总体准确率为0.819，平衡准确率为0.685，F1分数最高为0.515。DCA显示ANN在0.1至0.6的阈值概率范围内提供比治疗全部或不治疗策略更大的净获益。校准曲线显示LR、XGBoost和ANN的预测与观测结果一致性最佳。ANN被选为最终最佳模型。
外部验证： ANN模型在eICU-CRD队列中预测院内死亡的AUC为0.874，在HIS队列中为0.763。DCA显示在两个外部验证集中均具有较高的净获益，校准曲线显示预测与观测结果之间具有良好一致性。
SHAP解释： SHAP条形图显示尿量、OASIS、甘露醇、血管加压素和PWR是重要性排名前五的特征。PWR位列前茅，凸显其对死亡预测的贡献。蜜蜂群图显示低PWR值（蓝色）强烈增加死亡风险，而较高PWR值（红色）主要位于负SHAP值范围，提示其在重症NSAH患者短期风险评估中具有潜在保护作用。
四、讨论与结论
本研究是首个系统探讨PWR与NSAH患者全因死亡率关联的研究。结果显示，PWR水平降低与30天和365天死亡风险增加独立相关，且在校正多种混杂因素后该关联依然稳健。RCS分析揭示了PWR与死亡率之间的线性关系。PWR作为一种整合PLT和WBC信息的新型预后标志物，捕捉了炎症活性与凝血状态之间的动态平衡。既往研究已在多种危重症中验证了PWR的预后价值，但本研究首次将PWR应用于NSAH重症监护中的短期和长期预后评估。
关于潜在机制，蛛网膜下腔出血后，破裂血管的血液充满蛛网膜下腔，脑血管内皮受损，暴露胶原和血管性血友病因子（vWF），通过vWF裂解金属蛋白酶导致血小板活化。同时，血性脑脊液中的凝血酶通过蛋白酶激活受体-1（PAR-1）激活血小板，加速血栓蛋白形成，导致血脑屏障破坏、脑水肿、神经元凋亡和神经炎症。这种病理性血小板消耗降低了循环血小板计数。炎症-凝血轴失衡表现为白细胞显著增加伴血小板减少。低PWR提示持续失控的炎症反应伴随凝血异常，可能导致微循环障碍、神经功能损伤和多器官衰竭，从而增加NSAH患者的死亡风险。
本研究的优势包括：使用了大规模真实世界数据集；PWR缺失值发生率极低，可能减少选择偏倚；与既往使用MIMIC数据库的单中心研究相比，本研究分析了涵盖美国和中国人群的多国、多中心队列，增强了结果的可靠性和泛化能力。局限性包括：缺乏PWR纵向数据，无法研究其动态变化；尽管调整了关键混杂因素，未测量的混杂因素仍可能影响观察到的关联；缺乏血管内弹簧圈栓塞治疗的相关信息；回顾性队列研究设计不可避免地引入选择偏倚，无法确立因果关系。
研究结论为：PWR是ICU中NSAH患者短期和长期死亡的独立预测因子。纳入PWR的机器学习模型显著改善了风险分层，为ICU患者的早期识别和个体化管理提供了宝贵支持。
