慢性主观性耳鸣中连续θ爆发刺激（cTBS）与低频重复经颅磁刺激（rTMS）的疗效与神经机制分离：局部聚焦 vs. 网络扩散

《Frontiers in Neurology》：Differential mechanisms of continuous theta burst stimulation and low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for chronic tinnitus: preliminary efficacy dissociation by local focalization vs. network dispersion

　　

目的：本研究旨在初步比较靶向听觉皮层的连续θ爆发刺激（continuous theta-burst stimulation, cTBS）与低频重复经颅磁刺激（low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）治疗慢性主观性耳鸣的临床疗效和神经机制，并探讨二者对耳鸣响度和耳鸣困扰的差异效应以及病程的调节作用。方法：29例患者被随机分配至cTBS组（n = 16）或rTMS组（n = 13）。在神经导航引导下，将刺激施加于个体化听觉皮层峰值激活位点。结局指标包括基线、治疗后、1个月和3个月随访时的耳鸣致残量表（Tinnitus Handicap Inventory, THI）和视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）。采用静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）分析低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）。进行功能连接（functional connectivity, FC）分析以探索网络水平变化。结果：临床上，cTBS与VAS评定的耳鸣响度快速降低相关（p = 0.004），而低频rTMS表现出THI评分持续改善至3个月随访（p = 0.007）。混合模型协方差分析（mixed-model analysis of covariance, ANCOVA）显示THI和VAS存在显著的时间×组别交互作用，验证cTBS与rTMS具有不同的治疗特征。静息态fMRI揭示了可分离的脑可塑性：cTBS诱导左侧听觉皮层局灶性变化，而rTMS重塑广泛的边缘-认知网络。双因素ANCOVA确认共享的左侧前额叶交互信号，支持cTBS具有更强的前额叶抑制。基线耳鸣病程与3个月THI改善率呈负相关。总体而言，临床和双重静息态影像结果识别出cTBS与低频rTMS可分离的治疗和神经调控特征。结论：研究人员的探索性结果提示，cTBS可能通过局灶性听觉调控促进耳鸣响度快速降低，而低频rTMS通过大规模网络重塑缓解持续性耳鸣困扰。研究人员的发现为两种抑制性方案不同的前额叶抑制特征提供了初步证据。较短的耳鸣病程预测更好的治疗结局，突出早期干预的价值。这些探索性结果为慢性耳鸣的个性化TMS神经调控提供了证据。

耳鸣可分为主观性和客观性。客观性耳鸣源于检查者可检测的物理内部声源，而主观性耳鸣指无任何可识别外部或内部物理声源的声音感知，是当前研究重点。主观性耳鸣更常见，约影响一般人群10–15%，且随年龄增长患病率增加。持续超过6个月定义为慢性。尽管传统上耳鸣主要被视为耳鼻喉科症状，但越来越多证据表明，除内耳病理外，多种全身因素也参与其发生和持续。耳鸣常合并焦虑、抑郁、失眠及其他心理障碍，严重降低患者生活质量并给临床干预带来挑战。当前主流治疗包括声音治疗、认知行为疗法（cognitive behavioral therapy, CBT）、耳鸣再训练疗法（tinnitus retraining therapy, TRT）和掩蔽治疗，主要关注补偿和习服，对部分患者核心耳鸣症状效果有限。因此，非侵入性神经调控成为慢性耳鸣有前景的干预方向。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）通过诱导电流调节皮层神经元兴奋性，常见方案包括低频1 Hz、高频10 Hz和爆发刺激模式。1 Hz低频rTMS虽为临床指南推荐的可抑制听觉皮层过度兴奋方案，但存在实际和疗效限制：标准临床方案需每次20 min、重复就诊2周，时间负担大；且个体反应变异高，耳鸣队列总体疗效为中等效应。cTBS因时间效率高而受关注，其通过模拟内源性theta节律，经快速GABA能调节诱导长时程抑制（long-term depression, LTD）样效应。cTBS传统用于探测即时皮层兴奋性变化或神经递质动态，但其能否为慢性耳鸣提供与标准rTMS相当的持续临床改善，尚需系统研究。鉴于两种方案作用于不同生理时间尺度——cTBS可能产生更快速、局灶性抑制影响，而rTMS促进更广泛、累积性网络重塑——有必要进行头对头比较。耳鸣病程可能是治疗相关神经可塑性和疗效的潜在预后因素。既往研究提示，长期耳鸣可能导致病理神经活动从听觉网络扩散至全脑边缘-认知网络，形成更巩固的病理状态。本研究中所有参与者均为慢性耳鸣，刺激方案未根据个体病程定制。研究主要目的是比较cTBS与rTMS缓解耳鸣的疗效；作为额外的探索性事后分析，进一步考察基线耳鸣病程是否可预测两种神经调控组的治疗反应。该初步研究使用rs-fMRI比较cTBS和低频rTMS治疗慢性主观性耳鸣的临床疗效和神经机制，并探索病程与治疗反应的相关性，旨在为个性化和精准耳鸣治疗提供探索性证据。

研究人员开展的研究为随机分组、神经导航引导的初步比较研究。样本来自2022年1月至2024年12月杭州师范大学附属医院耳鼻咽喉科招募的29例右利手慢性主观性耳鸣患者（病程≥6个月，18–65岁），随机分配至cTBS组（n = 16）和rTMS组（n = 13）。研究结论提示，cTBS可能与通过局灶性听觉调制快速、短暂降低耳鸣响度相关，而低频rTMS可能通过大规模网络重塑缓解持续性耳鸣困扰；两种抑制性方案在左侧前额叶皮层表现出不同的抑制性神经调控特征；较短耳鸣病程初步与更好疗效相关，提示早期干预价值。其意义在于为慢性耳鸣个性化和精准TMS神经调控提供初步机制证据。

为开展研究，作者采用的主要关键技术方法包括：从杭州师范大学附属医院耳鼻咽喉科招募慢性主观性耳鸣患者队列；使用神经导航引导，将刺激施加于基于事件相关听觉任务功能磁共振（task-fMRI）确定的个体化听觉皮层峰值激活位点；在基线、治疗后、1个月和3个月随访时进行THI和VAS评估；采集3.0 T MRI数据，包括3D T₁加权、rs-fMRI和task-fMRI；对rs-fMRI分析ALFF、ReHo和以左侧颞上回为种子的FC；统计分析采用混合设计ANOVA、配对t检验、双因素ANCOVA和Spearman相关分析。

研究结果如下。3.1 基线数据可比性分析：通过独立样本t检验和卡方检验比较，两组在年龄、耳鸣病程、性别构成、耳鸣侧别分布、听力水平以及治疗前THI和VAS方面均无显著差异，基线具有良好可比性。3.2 临床疗效：rTMS组3个月随访时THI评分较基线显著降低（p = 0.007）；cTBS组THI评分呈轻度数值下降，但无统计学显著的时间变化（p = 0.124）。混合设计ANOVA显示显著的时间×组别交互作用（F(3,81) = 3.05，p = 0.033）。cTBS组VAS评分显著降低（p = 0.004），但该效应未在1个月和3个月随访维持（p = 0.082，p = 0.117）；rTMS组VAS无显著变化。VAS也存在显著时间×组别交互作用（F(3,81) = 3.98，p = 0.011）。通过临床量表随访得出，cTBS主要表现为耳鸣响度快速降低，rTMS主要表现为耳鸣困扰持续改善。3.3 局部脑活动变化（ALFF和ReHo）：cTBS组左侧颞上回和左侧颞下回ALFF显著降低，双侧颞上回和左侧颞中回ReHo显著增加；rTMS组左侧前扣带回、右侧额下回和左侧海马旁回ALFF显著增加，楔前叶和左侧额上回ReHo显著降低。双因素ANCOVA在ALFF和ReHo分析中均发现左侧前额叶存在显著组×时间交互簇（MNI坐标：?30，24，?18，峰值T = 4.69），支持cTBS具有更强的前额叶抑制。通过静息态ALFF和ReHo分析得出，cTBS诱导局灶性变化，rTMS重塑更广泛网络。3.4 功能连接变化：以左侧颞上回为种子进行种子点FC分析，cTBS组左侧枕中回、左侧额上回和右侧角回FC显著增加；rTMS组左侧中央后回连接增加，左侧楔前叶、右侧顶上小叶和右侧颞下回连接降低。通过FC分析得出，cTBS组表现为较局灶且远端稀疏的连接改变，而rTMS组表现为广泛的网络重塑。3.5 疾病病程与治疗疗效的相关性分析：探索性Spearman相关显示，耳鸣病程与3个月THI改善率显著负相关（r = ?0.45，p = 0.013）。多元线性回归未显示任何变量具有显著独立预测效应（p = 0.556），可能受统计功效有限影响。通过相关分析得出，较短病程可能预示更好疗效，但病程的独立预测作用尚未确认。

讨论部分总结：4.1 症状特异性疗效：响度 vs. 困扰。研究观察到cTBS显著降低VAS响度但未显著降低THI，rTMS显著降低3个月THI但对响度无突出急性效应，支持耳鸣“多维网络模型”，即响度和困扰由不同但相互作用的神经环路调控。cTBS的快速“前载”疗效可能与其高频爆发刺激模式有关，可抑制核心听觉中心病理性高频gamma振荡；听觉皮层ALFF和ReHo改变提示cTBS较常规低频rTMS更强干扰病理神经振荡，从而实现响度即时抑制。rTMS持续改善耳鸣困扰，与海马旁回和前扣带回等情绪相关区活动改变一致，提示cTBS可被视为针对响度的“局灶抑制器”，rTMS为缓解耳鸣相关情绪负担的“网络重塑器”。4.2 神经调制模式：局灶聚焦 vs. 网络水平扩散。cTBS调制效应高度局限于颞上回和颞中回；ALFF和ReHo调节局部信号同步和自发活动强度，可能直接扰乱耳鸣相关病理神经振荡。cTBS也引起有限远端FC变化，如枕中回等，但未累及核心边缘-认知或默认模式网络（default mode network, DMN）枢纽。rTMS虽靶向同一听觉皮层，但显著改变广泛分布网络，包括左侧中央后回连接增强，左侧楔前叶、右侧顶上小叶和右侧颞下回连接降低，重塑涉及边缘系统、DMN、前额叶认知控制区和丘脑，支持De Ridder et al.提出的“网络水平扩散”假说。楔前叶和海马旁回变化与“噪声消除缺陷模型”一致，提示rTMS部分恢复受损的听觉-边缘-前额叶门控环路。4.3 通过组×时间交互分析验证不同抑制特征。组×时间交互ANCOVA提供两种方案在前额叶认知-情绪枢纽抑制强度不同的直接统计证据。左侧前额叶是听觉-边缘-前额叶门控环路核心节点，介导对耳鸣相关负性情绪和异常听觉加工的自上而下控制。cTBS在该区更强抑制符合其局灶抑制特性；低频rTMS通过序列慢单脉冲调节大规模网络，导致前额叶轻度局灶抑制及边缘和DMN分布重塑。ALFF和ReHo一致发现排除单一影像指标随机噪声或偏倚，强化“cTBS局灶调制、低频rTMS分散网络重塑”框架。初级听觉皮层无显著交互簇，提示两种干预对刺激颞叶靶点产生相当直接抑制效应，功能差异主要见于下游高级情感和认知区。4.4 耳鸣病程作为潜在预后因素。探索性负相关提示较短病程患者可能从神经调控获益更多，可能因神经可塑性更灵活；但多元回归不显著，独立预测作用未确认，需大样本验证。局限性包括：缺乏假刺激对照，不能完全区分安慰剂、非特异情境刺激效应或耳鸣自然波动；样本量小（n = 29），回归功效不足；rTMS每日一次而cTBS每日两次，总脉冲数相等但刺激安排不同可能混杂；随访仅至3个月，长期耐久性未知，需6–12个月监测。研究结论翻译：在这项初步探索性研究中，cTBS和低频rTMS在慢性耳鸣听觉皮层应用时提示不同的疗效特征和神经调制模式。ALFF、ReHo和FC分析中一致的组×时间交互效应进一步支持两种抑制性方案在左侧前额叶皮层——耳鸣情绪调节的听觉-边缘-前额叶自上而下门控环路核心枢纽——具有不同抑制性神经调制强度的假说。cTBS可能与通过核心听觉区局部调制快速、短暂缓解耳鸣响度相关，而低频rTMS可能通过边缘-认知系统的网络水平重塑逐渐改善耳鸣相关困扰。耳鸣病程初步与治疗疗效相关，突出早期干预的潜在价值。虽然这些改善在3个月随访中持续，未来需要6–12个月监测期研究以确立真正治疗耐久性。这些发现为耳鸣个性化神经调控提供探索性机制证据，尚待大样本、假刺激对照试验验证。