入院血清钾水平与脑积水患者定量外部腰椎引流反应性的关联：一项回顾性研究

《Frontiers in Neurology》：Association between admission serum potassium and quantitative external lumbar drainage responsiveness in patients with hydrocephalus: a retrospective study

　　

摘要 目的：评估未经治疗的入院血清钾水平与脑积水患者对外部腰椎引流（external lumbar drainage, ELD）的定量反应性之间的关联。 方法：这项单中心回顾性研究纳入了2020年至2026年间收集的临床记录，经核对和去重后共纳入349例独特的脑积水患者。血清钾定义为入院后、治疗前获得的首次测量值。ELD反应性定义为起立-行走计时测试（Timed Up and Go）或10米步行时间改善≥10%，简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分提高≥3分，或蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分提高≥2分。研究人员采用多变量logistic回归，在调整研究时期和8个临床协变量后评估钾与ELD反应性之间的关联。敏感性分析考察了药物暴露、钾范围及替代结局定义。模型性能通过bootstrap内部验证进行评估。 结果：在349例患者中，228例（65.3%）符合ELD反应性的定量标准。较高的入院钾水平与更高的ELD反应性几率独立相关（每增加0.1 mmol/L的调整后比值比[adjusted OR]为1.117；95%置信区间[CI]，1.038–1.201；p = 0.003）。排除利尿剂使用者后，该关联仍然显著（OR，1.099；95% CI，1.017–1.188；p = 0.017）。然而，在钾≥3.5 mmol/L的患者中未观察到显著关联（OR，1.043；95% CI，0.914–1.190；p = 0.536），在采用更严格的无反应定义时也未观察到显著关联（OR，1.076；95% CI，0.962–1.204；p = 0.200）。临床变量联合钾模型的表现AUC为0.757，经乐观校正后的AUC为0.725（近似95% CI，0.685–0.797）。加入钾后校正的判别能力改善幅度较小且不确定。 结论：在该异质性脑积水队列中，较高的未经治疗入院血清钾水平与定量ELD反应性独立相关。然而，在非低钾范围内未证实该关联，且钾在临床变量之外的增量预测贡献仍不确定。这些发现支持血清钾作为ELD反应性的潜在临床相关指标，但需在特征明确的前瞻性队列中进一步验证。

论文解读

一、研究背景与问题提出

脑积水是一组以脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）动力学异常为特征的异质性疾病，其中交通性脑积水和特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH）在神经外科和神经内科实践中较为常见。iNPH的典型临床表现包括步态障碍、认知减退和排尿功能障碍，常伴有脑室扩大等影像学特征。脑室腹腔分流术（ventriculoperitoneal shunt, VPS）是经适当选择患者的既定治疗手段，但并非所有患者在接受脑脊液分流后均能获得有意义的临床改善，因此评估潜在可逆性神经功能障碍是临床决策的重要环节。

外部腰椎引流（external lumbar drainage, ELD）测试被广泛用于评估脑脊液移除后的短期临床反应性，尤其在iNPH人群中用于支持后续分流手术决策。既往研究已证实ELD的临床效用，但其表现受评估工具、观察窗口和反应标准的影响。传统步态和认知量表灵敏度有限，单次腰穿放液试验可能产生假阴性结果。延长ELD虽可提高临床相关功能变化的检出率，但也增加患者负担、资源占用和操作复杂性。因此，需要寻找易于获得的补充性临床指标，以辅助ELD评估期间的功能评价。

近年来，iNPH术前评估日益纳入客观功能测量和生物学标志物。数字步态分析和数字神经心理评估在改善脑脊液引流患者评估及预测分流结局方面显示出潜力，脑脊液生物标志物也被研究作为治疗反应性的潜在指标。然而，数字功能评估可能需要专门设备和标准化流程，脑脊液生物标志物检测则涉及额外样本采集和实验室操作。因此，常规可获得的周围血参数可能提供实用的补充临床信息来源。

血清电解质在入院时常规测量，钾离子在神经元兴奋性、跨膜电位稳定性和上皮离子转运中发挥重要作用。实验研究表明，脉络丛中的Na?/K?-ATP酶和Na?，K?，2Cl?协同转运体NKCC1参与脑脊液分泌和钾稳态的调节。操纵脉络丛离子转运可改变脑脊液分泌和颅内压，而细胞外钾浓度可能影响这些离子转运系统的活性和转运特性。这些实验发现为研究血清钾与脑脊液引流反应性的关联提供了生物学依据，尽管外周血清钾不能被假定为直接反映脉络丛转运体活性或脑脊液钾稳态。

基于临床观察，研究人员假设入院血清钾可能与ELD的功能反应性相关。血清钾可能反映与神经恢复和脑脊液引流反应相关的全身生理或代谢状况，但潜在机制仍不确定。据研究人员所知，脑积水患者中常规测量的血清钾与定量评估的ELD反应性之间的关系研究有限。特别是在考虑常规临床、实验室和影像学因素后，血清钾是否与ELD反应独立相关仍不清楚。

因此，本研究旨在探讨未经治疗的入院血清钾与脑积水患者定量ELD反应性之间的关联，并评估在常规ELD前临床、实验室和影像学变量基础上加入血清钾是否能改善ELD反应的分类。研究还进行了敏感性分析，以检验该关联在药物暴露、钾范围和替代结局定义下的稳健性。

二、研究方法概述

本研究为单中心回顾性研究，在新医科大学第一附属医院开展。临床记录经重新提取以完善2022–2026年数据集，并纳入2020–2022年的额外历史记录。原始200例患者数据集最初作为探索性分析样本构建，因阴性ELD反应患者较少，继续收集该组数据以获得足够的无反应者，同时保留100例反应者用于比较。该数据集补充了77例后期记录，另有133例历史提取记录，其中61例2022年患者与后期数据集重叠，经去重后保留每例患者的单一观察记录。最终分析队列包含349例独特患者，其中277例来自2022–2026年数据集，72例为非重叠历史患者。纳入标准要求经CT或MRI支持的脑积水临床诊断、完成ELD测试、有入院血清钾测量值、相关基线临床和影像信息以及配对的步态和/或认知评估。研究未设置年龄限制。

主要暴露为入院后治疗前获得的首次血清钾测量值。基线变量包括性别、合并症、利尿剂使用、ACEI/ARB使用、外侧裂扩大、白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）评分、腰椎开放压、肾功能指标、血清电解质及基线MMSE和MoCA评分。ELD在L3–L4或L4–L5椎间隙水平由主治神经外科医师或更高级别神经外科医师实施，置管时记录腰椎开放压。引流速率和总量根据临床情况个体化调整，最大计划引流持续时间为72小时。

主要结局为定量ELD反应性，定义为引流后以下至少一项改善：起立-行走计时测试（TUG）时间较基线降低≥10%、10米步行时间降低≥10%、MMSE评分提高≥3分或MoCA评分提高≥2分。统计分析采用多变量logistic回归，主模型包含10个斜率参数：血清钾、研究时期、女性性别、高血压、利尿剂使用、外侧裂扩大、WMH评分、每100单位缩放的腰椎开放压、自然对数转换的肌酐和基线MMSE评分。模型性能通过AUC、Brier评分和bootstrap内部验证评估。敏感性分析包括以MoCA替代MMSE、排除利尿剂使用者、限制钾≥3.5 mmol/L患者、认知单独结局和更严格结局定义等。

三、研究结果

3.1 队列构成与结局判定

最终分析队列包含349例独特患者，其中228例（65.3%）符合定量ELD反应性标准，121例（34.7%）未显示阈值水平改善。反应者中，18例仅满足步态标准，89例仅满足认知标准，121例同时满足两个领域标准，总体对应139例步态反应者和210例认知反应者。配对TUG和10米步行测量分别可用于195例和191例患者，而配对MMSE和MoCA评估可用于全部349例患者。队列包括128例女性（36.7%）。年龄数据可用于200例患者，中位年龄55岁（IQR，39.75–63.00；范围8–81岁），15例患者年龄小于18岁。122例患者入院血清钾<3.5 mmol/L。反应者的中位钾水平高于无反应者[3.65 mmol/L（IQR，3.45–3.87）对3.51 mmol/L（IQR，3.33–3.76），p < 0.001]。原始ELD分类与定量终点在79.1%的患者中一致（95% CI，74.8–83.4%），Cohen's kappa为0.577（95% CI，0.493–0.658）。

3.2 钾关联与敏感性分析

在主多变量模型中，较高的入院血清钾与定量ELD反应性的更高几率独立相关。每增加0.1 mmol/L钾的调整后OR为1.117（95% CI，1.038–1.201；p = 0.003）。按其他尺度表示，每增加1 mmol/L的相应OR为3.012（95% CI，1.456–6.229），每增加一个样本标准差（0.356 mmol/L）的OR为1.481（95% CI，1.143–1.919）。排除利尿剂使用者后（n = 317），关联仍显著（OR每0.1 mmol/L为1.099；95% CI，1.017–1.188；p = 0.017）。当ELD反应仅以认知结局定义时，关联也显著（OR，1.102；95% CI，1.028–1.180；p = 0.006）。相反，在钾≥3.5 mmol/L的患者中（n = 227），关联未达统计学显著性（OR，1.043；95% CI，0.914–1.190；p = 0.536）。在更严格的结局定义下，228例被分类为反应者，41例为确认无反应者，80例因四项功能测试并非全部可评估而保持未分类，相应OR为1.076（95% CI，0.962–1.204；p = 0.200）。以MoCA替代MMSE后结果相似（OR，1.118；95% CI，1.039–1.202；p = 0.003），额外调整ACEI/ARB使用、钠和镁后（OR，1.111；95% CI，1.032–1.197；p = 0.005），以及排除已知小于18岁的15例患者后（OR，1.123；95% CI，1.043–1.209；p = 0.002），结果均保持一致。在200例有年龄数据的患者中，进一步调整年龄后OR为1.124（95% CI，1.018–1.241；p = 0.021）。

观察到的反应比例随钾三分位数增加而上升。最低三分位（2.59–3.48 mmol/L）中120例患者有64例反应者，中间三分位（3.49–3.75 mmol/L）中114例有80例，最高三分位（3.76–4.76 mmol/L）中115例有84例。相对于最低三分位，中间三分位的调整后OR为1.893（95% CI，1.052–3.404；p = 0.033），最高三分位为2.299（95% CI，1.258–4.201；p = 0.007）。每递增一个三分位的调整后OR为1.533（95% CI，1.132–2.076；p = 0.006）。限制性三次样条分析中，钾的总体关联显著（p = 0.005），而非线性检验不显著（p = 0.184）。钾与研究时期的交互作用也不显著（p = 0.578）。

3.3 模型设定与性能

基线MMSE和MoCA评分高度相关（Pearson r = 0.966），因此主模型纳入MMSE而不同时纳入MoCA。主模型中变量的方差膨胀因子范围为1.039至1.478，表明多重共线性有限。钾单独模型的表观AUC为0.611（95% CI，0.544–0.675），经乐观校正的AUC为0.612。临床模型的表观AUC为0.734（95% CI，0.679–0.788），校正后AUC为0.704。加入钾后，联合模型的表观AUC为0.757（95% CI，0.705–0.808），校正后AUC为0.725（近似95% CI，0.685–0.797）。相应校正Brier评分分别为临床模型0.203和联合模型0.199。加入钾显著改善了整体模型拟合（似然比χ2 = 9.298，p = 0.002）。经乐观校正的AUC增加为0.02165（近似95% CI，?0.00001至0.05265），Brier评分变化为?0.00462（95% CI，?0.01463至0.00065）。校正后的校准截距分别为钾单独模型?0.002、临床模型?0.003和联合模型?0.002，相应校准斜率分别为1.135、0.837和0.834。钾单独模型校准斜率的宽置信区间表明其校准存在较大不确定性，而临床和联合模型显示出更稳定的校准估计。

在连续结局分析中，入院钾每增加0.1 mmol/L与调整后TUG时间减少0.876秒（95% CI，?1.400至?0.353）、10米步行时间减少2.535秒（95% CI，?4.030至?1.041）、MMSE提高0.197分（95% CI，0.051–0.343）和MoCA提高0.217分（95% CI，0.052–0.381）相关。Holm校正后p值分别为0.004、0.004、0.017和0.017，与主要二元反应分析方向一致。

四、讨论总结与研究结论

本研究发现，在349例脑积水患者中，228例（65.3%）符合定量反应标准。反应者的血清钾水平高于无反应者。调整研究时期和临床相关ELD前变量后，较高的入院钾仍与ELD反应性独立相关，每增加0.1 mmol/L的调整后OR为1.117。排除利尿剂使用者和仅以认知结局定义反应时，关联仍显著。然而，在钾≥3.5 mmol/L的患者中未观察到显著关联。血清钾单独判别能力有限，表观AUC为0.611。这些发现提示血清钾更适合作为补充性临床相关指标而非独立预测因子。

既往研究表明，ELD测试可支持临床评估和VPS患者选择，但脑脊液引流短期反应性的预测因子不一定直接对应分流术后长期获益的预测因子。这种差异可能反映引流速率和量、功能评估时机、症状自然波动、合并症以及认知或排尿症状延迟改善等方面的差异。本研究聚焦于定量短期ELD反应性而非术后分流结局。

与既往研究相比，本研究的独特之处在于关注常规可获得的周围血参数。当前ELD和脑脊液引流研究主要强调步态和认知评估的优化。血清钾单独在本队列中判别能力有限，表观AUC从临床模型的0.734增至加入钾后的0.757，经乐观校正的AUC从0.704增至0.725。模型拟合显著改善，但校正后ΔAUC为0.02165，表明判别能力的增量改善较小且不确定。

关于关联的机制解释仍属假设生成性质。脑脊液形成现被理解为涉及脉络丛上皮多种离子转运系统的主动分泌过程。NKCC1位于脉络丛上皮细胞顶膜，参与脑脊液分泌和钾稳态。Na?/K?-ATP酶也高表达于脉络丛上皮顶膜，为脑脊液分泌提供所需离子梯度。实验研究还提示，慢性全身钾平衡改变可影响脉络丛钾转运。在低钾动物模型中，脉络丛组织对哇巴因敏感的钾摄取减少，提示持续钾耗竭下上皮钾转运的适应性改变。

一种可能的解释是入院血清钾可能部分反映接受脑脊液引流患者的整体代谢和离子调节状态。钾稳态差异可能与脉络丛离子转运、全身疾病、药物暴露或生理储备的差异共存，这些因素可能影响ELD后的短期功能恢复。在钾≥3.5 mmol/L患者中未观察到显著关联，提示该关系可能在较低钾浓度下更为明显，而非代表整个生理范围内的统一效应。

本研究不应被解释为血清钾直接测量脉络丛转运能力的证据。研究未纳入配对脑脊液钾测量、NKCC1或Na?/K?-ATPase活性的直接评估或钾状态的实验操纵。因此，尚不清楚较低的血清钾是直接导致ELD反应性降低，还是仅伴随与临床恢复相关的其他生理因素。同样，研究结果不能确定补钾会改善脑脊液引流反应。

研究结论：较高的未经治疗入院血清钾与这一广泛临床脑积水队列中定量定义的ELD反应性独立相关。血清钾单独判别能力有限，而将其加入常规临床变量后模型性能有适度改善。该关联在非低钾亚组中未被证实，提示其临床相关性可能在钾浓度较低的患者中更大。血清钾可能代表一种廉价且易于获得的补充性标志物，而非独立的决策工具。需要纳入病因学分类、标准化ELD评估、血清和脑脊液电解质、脑脊液动力学测量及术后分流结局的前瞻性多中心研究，以确定其临床效用和生物学相关性。