《Frontiers in Endocrinology》：Efficacy and safety of bevacizumab plus XELOX in patients with unresectable locally advanced or metastatic neuroendocrine tumors
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神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一类高度血管化的恶性肿瘤，在不可切除的局部晚期或转移性阶段，有效的治疗选择仍然有限。尽管含铂化疗已在晚期NETs中显示出抗肿瘤活性，但支持其与抗血管生成治疗联合应用的证据仍不充分。这项回顾
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一类高度血管化的恶性肿瘤，在不可切除的局部晚期或转移性阶段，有效的治疗选择仍然有限。尽管含铂化疗已在晚期NETs中显示出抗肿瘤活性，但支持其与抗血管生成治疗联合应用的证据仍不充分。这项回顾性研究纳入了85例疾病进展的不可切除局部晚期或转移性高分化NETs患者，接受贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗，具体包括：每3周静脉给予贝伐珠单抗7.5 mg/kg和奥沙利铂130 mg/m2，同时于每个21天周期的第1–14天口服卡培他滨1,000 mg/m2每日两次。其中，72例完成了至少两个治疗周期并接受了基线和治疗后影像学评估的患者构成安全性分析集。主要终点为基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的客观缓解率（objective response rate，ORR），次要终点包括疾病控制率（disease control rate，DCR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）和安全性。在疗效可评估患者中，62例（86.1%）将该方案作为二线或更后线全身治疗。最佳疗效包括完全缓解（complete response，CR）1例（1.4%）、部分缓解（partial response，PR）29例（40.3%）、疾病稳定（stable disease，SD）41例（56.9%）和疾病进展（progressive disease，PD）1例（1.4%），ORR为41.7%，DCR为98.6%。在一项涵盖全部85例接受治疗患者的保守敏感性分析中——将13例不可评估患者视为无缓解者——ORR为35.3%。中位随访17.2个月后，中位PFS为20.9个月（95% CI，13.7个月–未达到），6、12和24个月PFS率分别为84.7%、69.6%和47.3%。中位OS尚未达到，OS数据尚不成熟。最常见的任意级别不良事件（adverse events，AEs）为天冬氨酸氨基转移酶升高（48.6%）、贫血（44.4%）、淋巴细胞减少和低白蛋白血症（各41.7%）以及高血糖（40.3%），而中性粒细胞减少是最常见的≥3级个体不良事件（5.6%）。未观察到≥3级贝伐珠单抗特异性毒性。这些发现提示，贝伐珠单抗联合XELOX在晚期NETs患者中展现出具有临床意义的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征。鉴于该研究的回顾性和单臂设计，当烷化剂为基础的化疗不适用时，该方案可能代表一种潜在替代或序贯治疗选择，而前瞻性比较研究将有助于验证这些发现并确定其最佳临床定位。
论文解读文章
一、研究背景与目的
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一类相对罕见但高度异质性的恶性肿瘤，主要起源于神经内分泌系统，胃肠道和肺是最常见的原发部位。过去五十年来，NETs的年龄调整年发病率显著上升。尽管其病程通常较为惰性，但约60%–80%的患者最终会发生远处转移，晚期疾病的管理构成重大临床挑战。
NETs的治疗已发展为整合多种治疗模式的多学科体系，主要选择包括：生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAs）用于症状控制和肿瘤稳定；分子靶向药物如mTOR抑制剂（依维莫司）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼、索凡替尼）；细胞毒性化疗（如CAPTEM方案——卡培他滨联合替莫唑胺）用于快速进展性疾病；肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT，如1??Lu-DOTATATE）用于高生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）表达的肿瘤；以及肝动脉栓塞和射频消融等肝脏定向介入治疗。由于缺乏直接比较这些治疗模式的高级别证据和经过验证的预测性生物标志物，目前尚无法建立统一的治疗顺序，治疗决策需要多学科团队（multidisciplinary team，MDT）综合评估原发部位、病理分级、Ki-67增殖指数、生长抑素受体表达、肿瘤负荷和肝转移模式等因素。
在这一治疗格局中，化疗仍占据重要地位，尤其是对于以疾病进展、高肿瘤负荷或高Ki-67指数为特征的侵袭性NETs。化疗在胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic NETs，pNETs）中的意义更为突出，其疗效通常优于肠道来源的NETs。烷化剂为基础的方案是最常用的化疗策略，包括链脲佐菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺，常与氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）联合使用。
含铂化疗药物在不同NETs亚型中的适用性存在差异。对于侵袭性变异型，尤其是低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），顺铂-依托泊苷联合方案具有显著疗效，是一线标准治疗。相比之下，含奥沙利铂方案（FOLFOX或XELOX/CAPEOX）已在跨越不同分化程度的NETs中显示出活性。值得注意的是，在高分化pNETs中，基于奥沙利铂的化疗已取得令人瞩目的缓解率，这为本研究提供了基础依据。
NETs的显著血管化为治疗提供了另一个靶点，原发灶和转移灶中均证实有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体（VEGFRs）的过表达。抗血管生成药物在晚期NETs管理中的临床价值已得到充分证实，如舒尼替尼用于pNETs，以及索凡替尼用于pNETs和胰外神经内分泌肿瘤（extrapancreatic NETs，epNETs）。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的人源化单克隆抗体，作为单药治疗转移性pNETs已显示出抗肿瘤活性，与5-氟尿嘧啶-链脲佐菌素联合用于pNETs时疗效增强，与卡培他滨联合用于胃肠道NETs时取得更优结局。然而，关于贝伐珠单抗联合XELOX的潜在疗效证据仍然有限。
因此，基于含铂化疗在侵袭性NETs中的确切疗效、XELOX相对于顺铂或卡铂-依托泊苷方案更优的耐受性，以及抗血管生成治疗的坚实理论基础，这项回顾性研究旨在全面评估贝伐珠单抗联合XELOX在快速进展的晚期NETs患者中的疗效和安全性。
二、关键技术与方法
研究人员在中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心开展了一项回顾性分析，纳入2007年至2026年间接受至少一剂贝伐珠单抗联合XELOX治疗的进展性晚期NETs患者。全分析集（full analysis set，FAS）包括85例接受至少一剂治疗的患者；疗效可评估集（efficacy-evaluable set，EES）和安全性集包括72例接受至少两个治疗周期且至少有一次可评估的基线和治疗后肿瘤评估的患者。治疗方案为21天周期：第1天静脉给予贝伐珠单抗7.5 mg/kg和奥沙利铂130 mg/m2，第1–14天口服卡培他滨1,000 mg/m2每日两次，随后停药7天。获得持续疾病控制且耐受良好的患者可在医生决定下转为贝伐珠单抗联合卡培他滨、卡培他滨单药或贝伐珠单抗单药的维持治疗。肿瘤分级依据2019年世界卫生组织（WHO）标准。疗效评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，由至少两名研究者或放射科医生独立进行。不良事件（AEs）按美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版分级。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。PFS和OS采用Kaplan–Meier方法估计，亚组间生存分布比较采用log-rank检验。免疫组化评估了MGMT、SSTR2、RB1和PD-L1的表达，分子变异通过临床可用的下一代测序（next-generation sequencing，NGS）检测。
三、研究结果
3.1 患者特征
疗效可评估集（EES）包括72例进展性晚期NETs患者。47例（65.3%）为男性，39例（54.2%）年龄≥60岁。最常见的原发部位为胰腺26例（36.1%）、结直肠14例（19.4%）、纵隔10例（13.9%）和肺9例（12.5%）。肝、骨、肺和脑转移分别见于51例（70.8%）、27例（37.5%）、17例（23.6%）和2例（2.8%）。肿瘤分级为G1者6例（8.3%）、G2者46例（63.9%）、G3者20例（27.8%）。46例（63.9%）接受了≥8个周期的贝伐珠单抗联合XELOX治疗。62例（86.1%）将该方案作为二线或更后线全身治疗，51例（70.8%）作为三线或更后线治疗。31例（43.1%）曾接受手术治疗。
3.2 治疗疗效
疗效可评估患者接受了中位8个周期（范围2–25）的贝伐珠单抗联合XELOX治疗。47例（65.3%）治疗持续时间超过6个月。根据RECIST 1.1，ORR为41.7%（30/72；95% CI，30.2%–53.9%），DCR为98.6%（71/72；95% CI，92.5%–100.0%）。在涵盖全部85例患者的保守敏感性分析中，将13例不可评估患者视为无缓解者，ORR为35.3%。最佳疗效包括CR 1例（1.4%）、PR 29例（40.3%）、SD 41例（56.9%）和PD 1例（1.4%）。中位达最佳影像缓解时间为1.7个月。亚组分析显示pNETs的ORR数值较高（53.8% vs epNETs的34.8%，P = 0.115），MGMT表达0/1+组（47.8% vs MGMT 2+或3+组的38.5%，P = 0.765）和G1级（50.0% vs G2的41.3%和G3的40.0%，P = 0.906）的ORR也呈数值优势，但这些差异均未达到统计学显著性。
3.3 生存分析
截至数据截止日期，共发生27例PFS事件和5例死亡。中位随访时间为17.2个月（95% CI，14.6–20.6个月）。中位PFS为20.9个月（95% CI，13.7个月–未达到）。6、12和24个月PFS率分别为84.7%（95% CI，73.5%–91.5%）、69.6%（95% CI，56.4%–79.5%）和47.3%（95% CI，29.8%–63.0%）。中位OS尚未达到，12、24和36个月OS率分别为93.5%（95% CI，83.6%–97.5%）、93.5%（95% CI，83.6%–97.5%）和83.1%（95% CI，50.8%–95.1%）。亚组生存分析显示，类癌综合征（P < 0.001）或肺转移（P = 0.046）患者的OS显著较差，既往接受免疫治疗者的PFS较差（P = 0.030）。
3.4 治疗安全性
全部72例患者均可进行安全性评估。任意级别治疗相关不良事件发生于55例（76.4%），≥3级不良事件发生于17例（23.6%）。严重不良事件（serious adverse events，SAEs）发生于4例（5.6%）。最常见的血液学和生化毒性包括天冬氨酸氨基转移酶升高（48.6%）、贫血（44.4%）、淋巴细胞减少（41.7%）、低白蛋白血症（41.7%）和高血糖（40.3%）。与靶向药物相关的特别关注毒性中，任意级别高血压见于11例（15.3%，均为1–2级），任意级别蛋白尿见于14例（19.4%，均为1–2级）。未观察到≥3级高血压、蛋白尿、严重出血事件或动脉/静脉血栓栓塞。周围神经病变和手足综合征可控且主要为1–2级。剂量调整包括：2例奥沙利铂减量、1例因不耐受停用奥沙利铂、1例卡培他滨减量、1例两种化疗药物同时减量、1例停用贝伐珠单抗。3例患者因不良事件永久终止治疗，主要原因为黄疸和手足综合征。
3.5 基因突变
46例患者有基因检测结果：13例为突变阳性，33例未检测到变异，分别占检测患者的28.3%和全部队列的18.1%。13例有详细的变异水平信息，共列出24个变异：9个致病性变异、10个可能致病性变异和5个意义不确定的变异。重复出现的基因包括MEN1、TP53、TSC2和SDHA，其中MEN1、TP53和TSC2为最常突变的基因。2例pNETs患者的体细胞测序鉴定出TP53和TSC2变异共存。病例D11携带TSC2外显子40变异（c.5121_5123delinsA，p.N1707Kfs*21；变异等位基因频率9.1%）和TP53外显子8变异（c.825T>G，p.C275W；16.2%）。病例D12携带TSC2外显子35移码变异（p.P1508fs；22.8%）和TP53外显子5变异（p.R181C；18.6%）。这两例患者均达到PR。病例D8携带MEN1胚系变异并达到SD，而病例D12还携带MEN1外显子2体细胞移码变异（p.A49fs；39.6%）并达到PR。
四、讨论与结论
这项回顾性研究纳入72例不可切除局部晚期或转移性NETs患者作为疗效可评估集，以评估贝伐珠单抗联合XELOX的疗效和安全性。该队列为重度预治疗人群，86.1%的患者将该方案作为二线或更后线治疗，70.8%作为三线或更后线治疗。该方案实现了41.7%的ORR和98.6%的DCR，安全性特征可控，以1–2级治疗相关毒性为主。这些发现为进展性晚期NETs中化疗联合抗血管生成策略提供了额外的临床支持。
与当代标准治疗比较，既往研究报道贝伐珠单抗联合不同化疗方案在晚期pNETs中的ORR为42%–56%，优于传统FOLFOX（ORR 10%–29%）和贝伐珠单抗单药（ORR 13%）。BETTER试验确立了贝伐珠单抗联合卡培他滨在49例初治胃肠道NETs患者中的治疗价值，ORR为18%，中位PFS为23.4个月。尽管贝伐珠单抗联合XELOX的抗肿瘤活性与历史数据相比具有优势，但跨试验比较需谨慎解读。
CAPTEM（卡培他滨联合替莫唑胺）是NETs（尤其是pNETs）的既定烷化剂方案。Al-Toubah等人的回顾性分析涉及462例患者，报告CAPTEM的ORR为51.5%，中位PFS为23个月。CAPTEM的疗效可能与生物标志物状态相关，特别是O?-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）表达，低MGMT蛋白表达与烷化剂敏感性更高相关。相比之下，含铂化疗的活性似乎较少依赖MGMT表达。在本队列中，贝伐珠单抗联合XELOX的总体ORR为41.7%，MGMT 0/1+组为47.8%，MGMT 2+/3+组为38.5%，两组间无统计学显著差异。这些探索性发现提示该方案的活性可能较少依赖MGMT状态，为高MGMT表达或不能耐受烷化剂的患者提供了潜在的非烷化剂治疗选择。
值得注意的是，G3 NETs患者中观察到40.0%的ORR，与Apostolidis等人的多中心分析一致，该分析报告G3 NETs中FOLFOX的ORR为56%，而CAPTEM为27%。这为在该亚组中进一步前瞻性评估奥沙利铂为基础的化疗提供了依据。
此外，探索性基因分析发现2例携带TP53和TSC2共变异的pNETs病例均达到PR。TP53变异常与基因组不稳定和侵袭性肿瘤行为相关，而TSC2是mTOR通路的关键负调控因子，其失活被认为可驱动VEGF/VEGFR信号轴的上调。这一观察仅为假设生成性质，因样本量极小，无法对预测价值做出确定性评估。
安全性方面，观察到的毒性模式与贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨的已知安全性特征总体一致。大多数治疗相关不良事件为1–2级，3–4级事件（包括中性粒细胞减少和转氨酶升高）相对少见。在初始联合方案获得疾病控制后，部分患者转为贝伐珠单抗和/或卡培他滨维持治疗，这种诱导-维持策略可能有助于在降低累积治疗负担和毒性的同时保持抗肿瘤活性，但需前瞻性研究确认其贡献。
研究局限性包括：单中心回顾性设计缺乏同期对照组、仅纳入完成至少两个治疗周期的患者可能引入选择性和生存偏倚、多原发部位的异质性限制部位特异性解读、影像评估未经中心审查、生物标志物数据不完整、回顾性不良事件收集可能低估毒性、生存事件数量有限降低统计功效，以及TP53和TSC2共突变基于极少数病例仅为假设生成性质。
结论：贝伐珠单抗联合XELOX在进展性晚期NETs患者（包括既往接受多线治疗者）中展现出抗肿瘤活性和总体可控的安全性特征。当烷化剂为基础的化疗不适用、无效或耐受性差时，该方案可能提供一种可行的替代或序贯治疗选择。鉴于回顾性设计及有限的生存事件，这些发现应谨慎解读，需要前瞻性研究确认该方案的临床作用，并探索MGMT表达或特定分子变异等生物标志物是否具有预测价值。
