Nature Genetics：癌症治疗改变了正常细胞的突变选择

　　

在强烈的竞争性选择作用下，衰老的上皮组织会被体细胞突变克隆所占据。不过，癌症治疗对正常上皮组织中突变选择的影响仍不清楚。

Wellcome Sanger研究所和伦敦大学学院等机构的研究人员近日发现，癌症治疗（包括化疗和放疗）会使健康组织中携带特定遗传突变的细胞获得生长优势。

研究团队利用DNA测序技术，对接受过化疗、化疗联合放疗或未接受任何治疗的食管癌患者的正常食管组织中的突变进行了分析。结果显示，不同的癌症治疗方式改变了正常组织中的突变景观。

特别是，化疗与放疗的联合治疗导致这些患者体内携带癌症相关突变的正常细胞数量显著增加。这项研究成果于9月11日发表在《Nature Genetics》杂志上。

共同通讯作者、Wellcome Sanger研究所的Phil Jones教授表示：“令我们惊讶的是，仅几周的癌症治疗就能彻底改变细胞数十年的进化历程。通过观察正常组织，我们可以揭示药物在体内的作用机制，有助于在未来开发出效果更好、副作用更少的治疗方法。”

英国每年约有9,500人被诊断出患有食管癌，其中近一半的新发病例发生在75岁及以上人群中。这种疾病的治疗方法包括手术、化疗、放疗、化疗联合放疗以及免疫疗法。

随着时间的推移，人体内的所有细胞都会获得遗传改变，即体细胞突变。其中大多数不会影响细胞的功能，但有些会增强细胞的适应能力。这些突变的组合有时会导致细胞不受控制地增殖，从而引发癌症并形成肿瘤。

到中年时，人类食管已被突变细胞占据。到60至70岁时，食管中的几乎所有细胞都会发生突变。尽管大多数突变不会导致癌症，但如果确实形成了肿瘤，则往往难以治疗，因为症状通常在癌症开始扩散时才出现。

在70名食管癌患者接受治疗后，研究人员采集了食管上皮中的正常细胞进行分析。这些患者在手术前分别接受了联合化疗、化疗联合放疗或未接受任何治疗。

他们发现，患者细胞中的遗传突变存在显著差异，具体取决于其接受的治疗方案。在接受化疗联合放疗的患者中，突变的TP53和PPM1D克隆数量显著增多，TP53是关键的抑癌基因，而PPM1D编码的蛋白磷酸酶负责调节细胞应激和TP53功能。

在接受化疗的患者中，携带与化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药性相关突变的正常细胞数量有所增加。在癌症治疗期间，健康细胞对5-FU的耐受性增强，因此免受危及生命的毒性反应影响。

研究人员指出，“这些发现表明，在抗癌治疗的选择压力下，正常上皮组织历经数十年演化形成的突变图谱，可能在短短几周内就发生剧烈改变。这导致某些患者中原本就存在的突变克隆发生选择性扩增。”

癌症治疗可能会对正常组织造成严重的副作用，从而导致治疗剂量降低。研究人员指出，他们的发现揭示了使正常细胞对治疗敏感或耐受的基因和蛋白质。

这些结果有助于制定未来的癌症治疗方案，以便减少对正常组织的损伤。这项研究成果还有望为靶向疗法的开发提供参考，使这些治疗在摧毁癌细胞的同时不损伤正常组织。

“正常组织中的突变为人们提供了可干预靶点的体内证据，有助于减轻正常组织毒性，并可能为克服肿瘤耐药性提供策略，”作者在文中写道。

研究人员目前正在开展一项试点研究，以探究癌症治疗对其他组织的影响，具体的方法是采集皮肤癌、头颈癌患者在治疗前后的口腔拭子、血液和尿液样本。