RET融合晚期非小细胞肺癌长期治疗应该如何选择合适的靶向药物？

　　

对于需要长期口服靶向药的 RET 融合阳性晚期非小细胞肺癌患者，普拉替尼有两项值得关注的特点：每日一次给药，以及在一项真实世界药物警戒研究中，部分肝酶异常的报告信号弱于塞普替尼。 每日一次减少每天需要安排的服药时点，肝酶异常报告差异则为关注肝脏耐受性的治疗评估提供线索。^[1][2]

长期治疗为什么尤其需要关注肝功能？

肝功能稳定，是维持长期抗肿瘤治疗的重要条件。 对正在从靶向治疗中获益的患者，达到处置标准的肝脏不良反应可能导致暂停给药、减量，严重或反复发生时甚至需要永久停药。普拉替尼与塞普替尼的美国说明书均设有肝毒性监测和剂量调整要求，肝脏耐受性会直接影响治疗安排。^[2][3]

肝脏不良反应的临床意义取决于异常程度及其后果。转氨酶升高、伴随胆红素升高，以及影响凝血功能的肝损伤，需要分别评估。美国肝病研究学会的药物性肝损伤实践指导强调，应结合肝脏生化指标、用药经过及其他病因进行判断；已有肝病的患者发生药物性肝损伤后，更需要关注不良结局。^[4]

塞普替尼 2026 年 7 月版美国说明书的安全性人群中，3～4 级天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高分别为 11% 和 13%。说明书中的监测与剂量调整要求，体现了肝功能管理在治疗过程中的实际作用。^[3]

因此，在疗效、适应证和其他风险均适合的前提下，减少临床重要肝损伤及其导致的治疗中断，是选择长期用药方案时有实际意义的目标。

普拉替尼的肝酶异常报告信号，有哪些具体证据？

2024 年发表于《Frontiers in Pharmacology》的研究分析了 FDA 不良事件报告系统（FAERS）2020 年第二季度至 2023 年第三季度的数据，纳入普拉替尼 891 份、塞普替尼 569 份报告，涉及肺癌及其他肿瘤患者。研究使用报告比值比（ROR）识别安全性信号；其中，普拉替尼的 AST 及 ALT 升高信号较弱。^[1]

这项分析呈现的是肝酶异常报告信号的差异。ROR 衡量报告的不成比例程度；FAERS 缺少全部用药患者的分母，分析结果用于识别值得进一步研究的安全性线索。^[1]

2026 年发表的 ARROW 最终分析在讨论不同试验的安全性特点时，也提到塞普替尼相关试验呈现较少的血液学事件、较多的肝酶升高及 QT 间期延长。对关注肝脏耐受性的治疗评估，这些研究观察提供了具体的比较维度。^[5]

QT 间期延长与乳糜胸，为什么会影响长期治疗？

QT 间期延长：关注室性心律失常风险与监测负担

QT 间期反映心室从电激动开始到电活动恢复所需的时间，临床通常使用经过心率校正的 QTc 评价。QTc 明显延长提示心室复极延迟，可能增加尖端扭转型室性心动过速的风险，严重时可危及生命。 2022 年欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南将 QTc≥500 ms 作为重要风险界限；患者即使没有明显不适，也可能需要进一步评估。^[7]

塞普替尼 2026 年 7 月版美国说明书报告，安全性人群中 QTcF（采用 Fridericia 公式校正的 QT 间期）超过 500 ms 的患者占 8%。说明书要求评估心电图、电解质及合并用药，并根据严重程度暂停、减量或永久停药。对于已有 QT 延长、低钾低镁或合用延长 QT 药物的患者，这些要求会影响长期治疗的监测和用药安排。^[3]

在前述 FAERS 分析中，普拉替尼未检出 QT 间期延长信号，塞普替尼检出了相应信号。^[1]

乳糜胸：关注呼吸、营养和免疫状态

乳糜胸是富含脂肪和淋巴成分的乳糜液积聚在胸膜腔内。积液增多可压迫肺、引起气促；持续乳糜漏及引流还可能造成蛋白质、脂肪、淋巴细胞和免疫球蛋白丢失，带来营养不良及免疫功能受损。 对需要长期治疗的肺癌患者，这可能增加营养支持、胸腔引流及后续复诊负担。^[8]

2022 年一项多中心回顾性研究中，217 例塞普替尼患者有 15 例发生乳糜性积液（约 7%），该研究纳入的 28 例普拉替尼患者中未观察到乳糜性积液。研究终点合并统计乳糜胸与乳糜腹水，并记录了部分患者需要减量的情况。这项观察提供了两药在该研究人群中乳糜性积液的发生情况及治疗负担信息。^[9]

乳糜性积液的处理可能涉及剂量调整及支持治疗。2023 年发表的病例系列描述过普拉替尼治疗期间发生乳糜腹水的患者，其中一例在减量后症状改善，并继续接受普拉替尼。治疗期间新发胸水或腹水的病因评估包括肿瘤进展、药物相关反应及其他原因。^[9][10]

每日一次给药，能为长期服药带来什么便利？

按两药相应的美国说明书，普拉替尼通常采用 400 mg、每日一次（QD）空腹口服，服药前至少 2 小时、服药后至少 1 小时不进食；塞普替尼采用每日两次（BID）给药，通常可随餐或空腹服用，合用抑酸药等情况另有要求。具体用药遵循当地现行说明书和医生处方。^[2][3]

每日一次的明确便利，是每天只需安排一个服药时点。 对能够稳定安排空腹时段的患者，普拉替尼每日一次给药有利于把服药纳入固定生活习惯，减少每天的服药安排负担。

普拉替尼每日一次给药带来的服药安排便利，以及部分肝酶异常较弱的报告信号，为长期治疗评估提供了两个具体维度。结合患者的肝功能、血象、感染风险与生活安排，可以进一步确定用药期间的监测重点与日常服药计划。