RET抑制剂普拉替尼与塞普替尼一线疗效比较，两款药物谁的治疗获益更扎实？

　　

普拉替尼与塞普替尼的一线治疗获益，在各自研究中相对于标准治疗，表现为约 49% 和 47% 的疾病进展或死亡风险降幅。 在 RET 融合阳性晚期非小细胞肺癌的两项Ⅲ期研究中，预先计划使用帕博利珠单抗的人群按研究者评估，普拉替尼与其对照组的中位无进展生存期（PFS）为 18.7 与 7.2 个月，HR 0.51（95% CI 0.34–0.77）；塞普替尼与其对照组为 24.8 与 14.0 个月，HR 0.53（95% CI 0.34–0.80）。这两个跨试验的中位 PFS 绝对值，缺少直接判定两药优劣的可比基础；HR 则量化各药相对于本研究随机对照的获益，可以看到，二者HR数据基本一致，甚至普拉替尼略优于塞普替尼。^[2][3][4]

为什么对照组的结果会影响两药获益的比较？

在上述计划使用帕博利珠单抗人群的研究者评估中，LIBRETTO-431 的塞普替尼组与对照组中位 PFS 为 24.8 与 14.0 个月，HR 0.53（95% CI 0.34–0.80）；AcceleRET-Lung 的普拉替尼组与对照组为 18.7 与 7.2 个月，HR 0.51（95% CI 0.34–0.77）。塞普替尼所在研究的靶向治疗组和对照组，中位数都较长。^[2][3]

一种可能解释是，塞普替尼研究入组患者的基线预后相对较好，因此即使接受对照治疗，也更容易获得较长的无进展生存时间。如果一项研究整体纳入了预后更有利的患者，这种优势可能同时体现在随机分配后的靶向治疗组和对照组。对照方案与评估安排同样可能造成差异：AcceleRET-Lung 的入组条件包含鳞癌与非鳞癌，对照化疗按组织学选择；LIBRETTO-431 纳入非鳞癌患者，以铂类加培美曲塞为对照化疗基础。^[2][3][4]

两项试验均在各自研究内部随机分组，有助于平衡本试验靶向治疗组与对照组的基线特征。HR 估计药物相对于本研究标准治疗的效应，比较对象是在相同试验框架下随机分配的两组患者。^[1][3][4]

中位无进展生存期是无进展生存曲线降至 50% 时对应的时间点。HR 即风险比，用于比较两组患者在随访期间发生疾病进展或死亡的速率：在某个时点，比较对象是当时仍存活、尚未发生进展的患者，衡量的是接下来发生进展或死亡的速率。HR 的估计利用随访中的事件与时间信息，描述治疗组相对于对照组的效应。^[5]

HR＝0.51 表示，研究估计治疗组发生疾病进展或死亡的速率约为对照组的 51%，对应相对降低约 49%。普拉替尼的研究者评估 HR 为 0.51（95% CI 0.34–0.77）；塞普替尼对应分析的 HR 为 0.53（95% CI 0.34–0.80），对应相对于其研究对照组约 47% 的风险降幅。普拉替尼的风险降幅点估计在数值上略大，参照对象分别是两项试验各自的标准治疗。^[2][3][5]

95% 置信区间（CI）用于表达效应估计的不确定性。

计划使用帕博利珠单抗人群的结果如何？

“计划使用帕博利珠单抗”在随机分组前确定，指患者若分入对照组，将接受包含帕博利珠单抗的方案。AcceleRET-Lung 的这一亚组包括普拉替尼 73 例、对照组 74 例；LIBRETTO-431 的相应分析人群包括塞普替尼 129 例、对照组 83 例。^[2][3]

塞普替尼 HR 0.53 对应哪种评估？

AcceleRET-Lung 的主要终点采用研究者评估。LIBRETTO-431 在计划使用帕博利珠单抗的人群中，同时报告盲态独立中心评估（BICR，主要终点）与研究者评估（次要终点）。^[2][3]

普拉替尼全体随机人群的结果如何？

AcceleRET-Lung 为开放标签研究，共随机入组 223 例，由原申办方于 2025 年 1 月 27 日提前终止，实际入组达到计划 226 例的 98.7%。全体随机人群中，普拉替尼组与标准治疗组的中位 PFS 为 18.7 与 9.0 个月，HR 0.59（95% CI 0.42–0.84），大会摘要报告 P＝0.003。^[1][2]