科学-转化医学：ALDH3B2的缺失有望治疗糖尿病

　　

胰腺β细胞的补充是治疗糖尿病的关键。β细胞的再生主要是通过自我复制实现的，尤其是在啮齿类动物中，但研究发现胰腺导管细胞也能转分化为β细胞。这种转分化具体是如何实现的，目前仍不清楚。

哈佛医学院的研究人员近日发现，醛脱氢酶家族3成员B2（ALDH3B2）基因的功能缺失，可将人类胰腺导管细胞转化为功能性β样细胞，这些细胞能够分泌胰岛素，且移植到糖尿病小鼠体内后可降低血糖水平。

这项研究成果于9月2日发表在《Science Translational Medicine》杂志上。结果表明，ALDH3B2基因可能是人类胰腺导管细胞中潜在的靶向基因，可用于补充β细胞以治疗糖尿病。

胰腺β细胞功能异常或数量减少是糖尿病发生的核心机制之一。寻找一些方法来恢复糖尿病患者体内的功能性胰腺β细胞群，是控制该疾病的关键。

研究人员指出，“要治愈糖尿病，必须找到一些方法来阻止针对β细胞的自身免疫攻击（1型糖尿病）或解决持续存在的胰岛素抵抗（2型糖尿病），但恢复足够的功能性β细胞数量对于治愈这两种类型的糖尿病都至关重要。”

之前的研究表明，胰腺导管细胞可以转分化为β样细胞，但这一过程尚不完全清楚。“关键问题在于，成年人体内是否会发生导管细胞向β细胞的转分化，如果存在，又该如何刺激这一过程，”他们指出。

在此次研究中，研究人员采用全基因组CRISPR筛选策略，以寻找调控人类胰腺导管细胞向β细胞转分化的基因。

他们发现，ALDH3B2基因的功能缺失足以促使人类胰腺导管细胞转分化为具有功能的β样细胞。人类胰腺导管细胞中ALDH3B2的功能缺失会触发胰岛素启动子的激活，并使基因表达模式向更接近β细胞的特征转变。

研究人员发现，这些转分化细胞显著提高了β细胞标志基因的表达，能够响应葡萄糖而分泌胰岛素，并在移植到糖尿病小鼠肾包膜下后，持续六周将血糖降至接近正常水平。

然而，与天然的人类β细胞相比，这些转分化细胞中的胰岛素分泌量要低得多。研究人员指出，要实现完全的转分化，可能还需要除ALDH3B2以外的其他基因功能缺失。

此外，ALDH3B2抑制导管细胞可塑性的机制也有待阐明。“突破这些局限性对于提高转化效率、促进细胞成熟，以及推动该策略向临床应用迈进至关重要，” 作者在文中写道。

总的来说，这项研究鉴定出一个基因ALDH3B2，它有望成为人类胰腺导管细胞中的靶点，以补充β细胞数量，用于糖尿病治疗。