Cell:破译肿瘤关键蛋白双剑合壁绝技

【字体: 时间:2006年06月19日 来源:生物通

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生物通报道:美国加州大学伯克利分校和霍华德休斯医学院的一项新发现可能帮助科学家设计出新的癌症药物。该研究组首次确定性地弄清了表皮生长因子受体(EGFR)的催化中心如何促进细胞的生长。这种受体蛋白常与癌症的发生有密切关系。这项研究的结果刊登615日的Cell杂志上,文章的第一作者是华人张学武(XueWu Zhang)博士,他目前在加州大学伯克利分校的Kuriyan实验室工作。

 

(接上部分)

研究过程

在第一套实验中,研究人员证明EGFR的这个激酶结构域在正常情况下维持在关闭状态。他们发现一种在大多数肺癌患者中发生的活化了EGFR的特殊突变使该激酶结构域的活性增加了20倍。当张博士让激酶结构域靠近另外一个激酶结构域时(就如二聚化过程类似),他发现这种激酶被开启了。这些结果意味着这种活化是某种分子间相互作用形式,也就是说这种激酶在相互耦合时彼此活化对方。

接下来的步骤是确定触一个EGFR激酶结构域如何开启另外一个结构域。之前,其他研究人员利用X射线晶体衍射方法确定单独的一个激酶结构域结构的研究为这项新研究提供了重要线索。在X射线晶体学研究中,蛋白质晶体被X射线轰击。得到的衍射模式能够用于分析蛋白质的三维形状。

在他们的结构研究中,研究人员只在蛋白质结晶中发现了EGFR的活性构型。这些早期发现使研究人员意识到这种晶体或许能够回答EGFR如何开启的问题。

因此,这个研究组对这种晶体结构的活性构型和他们的新结构进行了详细的分析。这些分析揭示出了两种二聚类型——一种对称形式(两个构成单元的位置对称)和一种非对称形式,即一个单元相对于另外一个则占据了不同的位置。之后的实验确定触这种非对称构型对活化非常重要。

他们的研究还在结构水平上确定触了这种活化如何发生。研究人员发现一个EGFR激酶结构域的非对称活化与由周期素进行的周期素依赖性激酶(CDK)活化作用类似。

这个研究组的模型表明,EGFR通常维持在一种非活性构型——研究人员将这种状态称为Src/CDK-like。当它发生二聚化时,能够通过一种分子间相互作用克服活化障碍,并且一个EGFR分子会使另外一个分子处于活性状态。

该研究组发现的这种活化机制比之前想象的更加复杂,但是却对进化有好处。当配基达到细胞外时,受体必须将信息传递到细胞内。他们推测最初的跨膜受体只能偶然性地被另外一个受体磷酸化。随着EGF受体的进化,它从原始的机制发展出了新的活化机制。进化出更加专一化的机制最终使细胞能够对EGFR家族进行特异性的反应控制。(生物通记者杨遥)
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