最新《细胞》：miRNA调控癌症干细胞

　　生物通报道：在过去几年当中，癌症研究的最重要事件之一就是出乎意料的干细胞的发现，不是胚胎干细胞（embryonic stem cells，生物通注），而是癌症干细胞（tumor stem cells，生物通注）。这些突变的细胞界定模糊，能引发新的肿瘤，目前认为已覆盖了几乎左右的癌症，而且重要的是，这些顽固的细胞不会被化疗或者其它目前的治疗手段杀死。这些细胞的存在也许就解释了为什么癌症经常反复发作，治疗后还会扩散。所以当今的许多研究人员将根除这些癌症干细胞视为治疗癌症更有效的方法，但是由于这些细胞即使在大型肿瘤中也极其稀少，因此难以研究。

本期的《Cell》为这一研究领域带来了好消息，一些研究人员设计新的实验方案，从小鼠中获得了大量的人类乳腺癌干细胞，并且发现了调控这些细胞关键特征的一个遗传开关。这个调控子，属于一类小分子RNA（miRNAs），能通过关闭一些特异基因，诱导这些干细胞分化，及减少肿瘤发生。

领导这一研究的是中山大学附属第二医院宋尔卫教授，其早年毕业于原中山医科大学，现任中山大学附属第二医院普外科副主任、乳腺研究中心研究员，博士生导师，2006年被聘为“****”特聘教授。宋尔卫教授主要从事RNA干扰在疾病治疗的应用价值研究与巨噬细胞激活状态与疾病关系研究。他在小分子RNA（siRNA）治疗上的论著，两度登上英国《自然》杂志。

在这一研究中，宋和文章第一作者于凤燕首先在国内开始从新鲜肿瘤样品上分离乳腺癌干细胞，由于癌症干细胞抵制化疗，因此研究人员预测从这些在手术前曾经接受过这类治疗的妇女上获得的乳腺癌样品也富集了干细胞状细胞，并且他们的实验结果也证实了这一点：从未接受过治疗的妇女身上获得的肿瘤样品250个细胞中少于1个具有干细胞的细胞表面标记，以及生长特征；而接受过治疗的肿瘤，这个数字则增加到了1/17，即17个细胞中就有1个有干细胞特征。

这一研究结果让宋等人产生了利用在带有化疗试剂的免疫抑制小鼠中获得人类乳腺癌细胞，继而得到更大量肿瘤干细胞的想法，之后他们通过病毒载体，把人工合成的蛋白精确导入癌干细胞中，恢复一种称为let-7的miRNA的表达，发现干细胞特性（这些特征是癌干细胞生成肿瘤、导致癌细胞转移和产生对治疗耐药的关键）被明显抑制，癌干细胞在体外和体内的自我增殖能力、多向分化和成瘤能力均显著下降。因此，他们认为小分子RNA干扰可成为针对乳腺癌干细胞的有效治疗手段。

文章的另一重要作者，霍德华休斯医学院教授Judy Lieberman在2003年率先发现治疗性RNAs能在肝脏疾病的一个动物模型中发挥作用，并且实验室之后将工作也聚焦到了设计方法靶向各种细胞的RNAs，她表示，“所有现在我们进行的治疗的一个基础性问题就是他们对于这些细胞无能为力”，目前这些研究人员正在致力于寻找方式将let-7 RNA模拟物传递入干细胞中进行治疗。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Cell, Vol 131, 1109-1123, 14 December 2007
let-7 Regulates Self Renewal and Tumorigenicity of Breast Cancer Cells
[Abstract]

附：
中国走出世界顶级RNAi专家

2005年5月，广州中山大学附属第二医院（孙逸仙纪念医院）宋尔卫博士的一篇新作在“Nature Biotechnology”杂志上发表了。这是即2003年在“Nature Medicine” 其发表的首次成功地将RNA基因干扰技术应用于保护小鼠爆发性肝炎的模型之后的又一篇力作。

过去有很长的一段时间，人们一直认为RNAi干扰技术只能应用于植物等体外细胞或者低级昆虫上。但是，在2003年，身为哈佛大学讲师的宋尔卫博士首次成功地将RNA基因干扰技术应用于保护小鼠爆发性肝炎的模型，为该技术应用于人类疾病奠定了基础。由于该研究结果具有非常重要的科学价值，在2003年《科学》杂志评为年度全球10大科技进展之四。

时隔两年，宋尔卫博士在此RNAi干扰技术上又迈进了一大步，成功解决了把RNA干扰药物特异性导入体内细胞的难题。这一研究的突出贡献在于作为基因治疗技术的RNA干扰，能够仅作用于癌细胞而不对周围的正常组织细胞产生干扰，这就解决了RNA干扰的一大难题。

在发表的“Antibody mediated in vivo delivery of small interfering RNAs via cell-surface receptors”中，宋尔卫博士首先在受到艾滋病感染及癌细胞表面找到一种特异性的细胞标志――这种细胞标志正常细胞出现的非常少或者根本就是没有。然后利用分子生物学与基因工程技术，宋尔卫博士和他的同事合成这些标志的片段抗体融合蛋白，得到的融合蛋白比完全抗体蛋白要小，但是却本领非凡――携带了RNA干扰药物的融合蛋白可以与相对应的细胞表面受体结合，通过细胞的内吞作用进入细胞。这样通过把RNA干扰药物同这些片段抗体融合蛋白结合在一起，就像组装成一枚打击癌细胞或者艾滋病毒感染细胞“巡航导弹”，可以精确有效地杀伤这些“坏细胞”或者说是“好细胞里的坏病毒”，而同时又可以避免对正常细胞的狂轰乱炸，减少了副作用，提高了疗效。