《自然》：诱导癌细胞凋亡的抑癌基因

　　

生物通报道：来自法国里昂大学，法国国家科学中心的研究人员发表了题为“DCC constrains tumour progression via its dependence receptor activity”的文章，获得了一个DCC基因突变型动物模型，并由此发现这一基因能诱导癌细胞死亡，这一发现将有助于针对癌细胞凋亡的靶向癌症治疗的发展，相关成果公布在Nature杂志上。

文章的通讯作者是法国科学研究院一级科研主任Patrick Mehlen教授，Mehlen教授在癌症的研究所获颇丰，曾获得过欧洲Jeanne Loubaresse学院的居里奖，以及2006年欧洲癌症奖和法国国家科学研究中心的银奖等，目前主要从事指导凋亡，癌症与发展实验室。

DCC基因（Deleted Colorectal Cancer）最初是从直肠癌中得到鉴定，位于18q21.1，含有1.4Mbp和29个外显子。其表达产物为190kD的跨膜磷蛋白，膜外有1100个氨基酸，膜内有324个氨基酸。癌变时DCC基因存在多种改变，如等位基因丢失、5’端同源性丧失、内含子及外显子点突变、杂合缺失 (loss of heterozygosity，LOH)和DCC低表达等。

在这篇文章中，研究人员发现DCC基因的变化会开启依赖性受体（dependence receptors）机制，这一机制能通过诱导癌细胞死亡来预防癌症。研究人员发现当DCC基因表达正常时，就会阻止其指导合成的受体蛋白质与神经轴突导向分子netrin-1结合，相关细胞就会收到诱导死亡信号，随后该细胞逐渐凋亡。但如果DCC基因无法正常表达，导致上述受体蛋白质与神经轴突导向分子相互结合，有关细胞就会继续存活，甚至异常增殖。

Mehlen教授表示，“这一机制天然存在，用于阻止机体癌症的发展，存在这种抑癌基因是幸运的，但是不幸的是某些癌细胞能通过阻止‘依赖性受体’机制，从这一机制中逃逸出来，这就是为什么我们在大多数人类肿瘤中，看不到DCC基因的原因。”

这项研究将有助于发展针对癌细胞凋亡的靶向癌症治疗，下一步研究人员将继续研发能激发DCC基因并诱导癌细胞凋亡的药物，目前已获得了一些成果，研究人员希望在三年内能进行临床实验。

这项研究得到了Liliane Bettencourt Schueller生命科学奖的支持。

除此之外，在抑癌基因研究方面，华裔科学家邓初夏教授证实Sirtuin家族成员SIRT2是一种重要的肿瘤抑制因子，SIRT2异常可导致性别特异性肿瘤形成。

研究人员通过体外培养细胞及小鼠实验检测了Sirtuin家族成员SIRT2的生理功能。惊讶地发现SIRT2缺陷小鼠形成了性别特异性的不同肿瘤，其中雌性小鼠主要生成的是乳腺癌，而SIRT2缺陷雄性小鼠则形成了多种胃肠肿瘤包括肝癌、胰腺癌、结肠癌和胃癌。并且在随后的人类癌症患者病例分析中，证实在人类乳腺癌、胃肠癌及几种其他类型的肿瘤中SIRT2确实存在着表达抑制，而胃肠癌的发病却并未显示出明显的性别特异性。

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原文摘要：

DCC constrains tumour progression via its dependence receptor activity

The role of deleted in colorectal carcinoma (DCC) as a tumour suppressor has been a matter of debate for the past 15 years. DCC gene expression is lost or markedly reduced in the majority of advanced colorectal cancers1 and, by functioning as a dependence receptor, DCC has been shown to induce apoptosis unless engaged by its ligand, netrin-1 (ref. 2). However, so far no animal model has supported the view that the DCC loss-of-function is causally implicated as predisposing to aggressive cancer development3. To investigate the role of DCC-induced apoptosis in the control of tumour progression, here we created a mouse model in which the pro-apoptotic activity of DCC is genetically silenced. Although the loss of DCC-induced apoptosis in this mouse model is not associated with a major disorganization of the intestines, it leads to spontaneous intestinal neoplasia at a relatively low frequency. Loss of DCC-induced apoptosis is also associated with an increase in the number and aggressiveness of intestinal tumours in a predisposing APC mutant context, resulting in the development of highly invasive adenocarcinomas. These results demonstrate that DCC functions as a tumour suppressor via its ability to trigger tumour cell apoptosis.