Nature：揭示细胞命运的表观遗传学“指纹”

近日来自瑞士巴塞尔Friedrich Miescher生物医学研究所（FMI）和诺华生物医学研究所的科学家们鉴别出了新的表观遗传学模式，并证实这些模式是由转录因子动态产生，且受到细胞类型及发育阶段的影响。鉴定出的这些表观遗传学“指纹”将有助于研究人员对细胞的历史及命运作出推论。

　　

生物通报道  近日来自瑞士巴塞尔Friedrich Miescher生物医学研究所（FMI）和诺华生物医学研究所的科学家们在《自然》（Nature）杂志上发表了细胞命运调控研究相关的振奋人心的新成果。他们鉴别出了新的表观遗传学模式，并证实这些模式是由转录因子动态产生，且受到细胞类型及发育阶段的影响。鉴定出的这些表观遗传学“指纹”将有助于研究人员对细胞的历史及命运作出推论，也有助于深入了解导致诸如癌症等疾病的分子机制及过程。

一小块油漆、一个指纹或是遗留的一根纤维……这些不起眼的线索或许就是帮助推导出犯罪现场事件发生的关键信息。在一项搜寻人体大多数基因调控机制相关的线索研究中，研究人员如今发现了一些结合到DNA上的蛋白质遗留下了一些特异性的分子指纹。随后，他们利用一种高度灵敏的方法，发现了转录因子以一种靶向性的方式操纵了DNA上的表观遗传学标记。这些分子线索将帮助研究人员深入了解基因的调控机制。

在这篇文章中，巴塞尔大学教授及FMI的负责人Dirk Schübeler实验室的表观遗传学家们与来自Michael Stadler领导的计算生物学中心的生物信息学家们展开合作，针对干细胞及神经元祖细胞（neuronal progenitors）的甲基化模型进行比较分析，生成了以碱基对为分辨率的基因组DNA甲基化图。研究人员发现DNA上存在一些特异的“低甲基化区域”（ low methylated regions, LMRs）。这些LMRs位于调控转录和细胞命运的一些基因区域中，在不同的细胞类型之间存在着显著的差异。进一步的分析结果表明转录因子以一种靶向的方式促成了LMR模式的形成。缺乏转录因子的作用，DNA仍旧可以维持甲基化及紧密包装的状态。此外，LMRs处于动态中，可随细胞的发育阶段而发生改变。

“这些研究发现代表着一种思考模式的转变，”Schübeler注解道：“我们由此观察到了转录因子与DNA甲基化之间的直接联系，并再次深入地强调了转录因子对细胞命运的调控作用。”

此外，研究发现还具有重要的实际应用价值。Schübeler 说：“现在全世界都在致力解码各种癌症的表观基因组（epigenome）。我们的研究结果表明从这些项目中收集到的研究数据有助于重建致癌的过程。通过这种方式，我们能够相对简单且可靠地鉴别出可能出错的细胞过程和蛋白质。”

（生物通：何嫱）

延伸阅读：两篇Cell文章：干细胞命运决定子

生物通推荐原文摘要：

DNA-binding factors shape the mouse methylome at distal regulatory regions

Methylation of cytosines is an essential epigenetic modification in mammalian genomes, yet the rules that govern methylation patterns remain largely elusive. To gain insights into this process, we generated base-pair-resolution mouse methylomes in stem cells and neuronal progenitors. Advanced quantitative analysis identified low-methylated regions (LMRs) with an average methylation of 30%. These represent CpG-poor distal regulatory regions as evidenced by location, DNase I hypersensitivity, presence of enhancer chromatin marks and enhancer activity in reporter assays. LMRs are occupied by DNA-binding factors and their binding is necessary and sufficient to create LMRs. A comparison of neuronal and stem-cell methylomes confirms this dependency, as cell-type-specific LMRs are occupied by cell-type-specific transcription factors. This study provides methylome references for the mouse and shows that DNA-binding factors locally influence DNA methylation, enabling the identification of active regulatory regions.