洪明奇院士Cancer Cell解析促癌途径

　　

生物通报道：来自德州大学安德森癌症中心（M.D. Anderson Cancer Center），台湾中国医药大学等处的研究人员发表了题为“The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways”的文章，发现了一条能激活一种促癌蛋白进入细胞核的新途径，这提出了治疗食管癌的新型复合方法，也指出对抗靶向Hedgehog途径药物的新机制，相关成果公布在3月20日的Cancer Cell杂志上。

领导这一研究的是安德森癌症中心的洪明奇教授，洪明奇教授曾利用实验证明“上皮细胞生长因子受体”具有转录因子的特性，这易生物学上的理论刺激了抗癌药物的研究与发展。2002年洪明奇教授当选为台湾中央研究院院士。

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对于这项成果，他表示，“Hedgehog途径是激活Gli1蛋白的标准途径，我们的发现提出了一种将所有非标准Gli1激活途径，通过单途径：mTOR连接在了一起的明确机制”，“要了解这两种途径之间的交流并不容易，但是我们的实验表明mTOR抑制剂：
RAD-001 (Afinitor®) ，和Hedgehog抑制剂GDC-0449 (Erivedge®) 的复合使用，能极大的减少食道腺癌小鼠模型中的肿瘤”。这两种药物已经获得了美国FDA批准，用于其它类型的癌症。

Hedgehog信号途径

Hedgehog是一种共价结合胆固醇的分泌性蛋白，在动物发育中起重要作用。果蝇的该基因突变导致幼虫体表出现许多刺突，形似刺猬，故名Hedgehog。

Hedgehog信号途径的转录因子是Ci（Cubitus interruptus，在脊椎动物中为Gli），具有锌指结构，分子量155KD。在胞质中Ci与其它蛋白形成复合体，这些蛋白包括：Fu（Fused，一种丝氨酸/苏氨酸激酶）、Cos（Costal，一种能将复合体锚定在微管上的蛋白）和Su（suppressor of Fused，适配蛋白）。

在没有Hedgehog信号时，Ci被水解为75KD的片段，进入细胞核，抑制Hedgehog信号响应基因。当Hedgehog与Ptc结合时，Ci的降解被抑制，从复合体中释放出来，全长的Ci进入细胞核中，启动相关基因表达，这些基因包括Wnt和Ptc。Ptc的表达，又会抑制Smo，从而抑制Hedgehog信号，是一种反馈调节。

侵袭性癌症中的两个重要途径

研究人员通过分析来自食管腺癌患者的107个组织样品，发现其中80个样品（74.8%）出现了mTOR途径促进Gli1蛋白的标记，而87个样品（81.3%）中，Gli1蛋白是由Hedgehog途径激活的。

食管腺癌是最具侵袭性的癌症之一，研究显示，五年内只有少有20%的患者能存活下来。并且这种癌症在美国，自上世纪八十年代以来，每年以5%-10%的比率增长。洪明奇教授表示，炎症和肥胖是这种增长出现的可能因素。

研究人员通过细胞系实验，小鼠模型，以及人类肿瘤样品，证明了Hedgehog和mTOR如何在食管癌，和其它多种癌症中共作用于Gli1的。

Gli1如何进入细胞核

Gli1是一种转录因子，这种蛋白能进入细胞核中，结合并激活其它基因。Gli1通常会被一种称为SuFu的蛋白驱逐出细胞核，后者能结合在Gli1的特殊结构域上。

洪教授说，Hedgehog途径能通过激活一种信号蛋白：Smoothened (SMO)释放Gli1，SMO这种蛋白会阻碍SuFu结合，帮助Gli1进入细胞核，并激活各种基因，比如Hedgehog激活子等。

今年1月，美国FDA批准了GDC-0449用于治疗转移性基质细胞癌（metastatic basal cell carcinoma），这种药物是第一种Hedgehog通路抑制剂，来自会导致基底细胞神经综合征的突变位点：PTCH基因。GDC-0449就能抑制SMO。基质细胞癌是由Hedgehog途径中的突变诱发的，但是在治疗其它癌症的临床实验中发现了存在针对SMO抑制剂的药物抵抗，这些癌症治疗包括卵巢癌和胰腺癌。

“现在我们相信，mTOR途径是这种药物抵抗出现的原因之一”，洪教授说。

下篇： 两条促癌途径提出癌症复合治疗新方法

原文摘要：

The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways

Highlights
mTOR/S6K1 activates Gli1 in a SMO-independent manner
Activated S6K1 phosphorylates Gli1 at Ser 84 and promotes Gli1 function
S6K1-mediated Gli1 activation links the mTOR and HH pathways
Combination therapy targeting mTOR/HH pathways may provide benefit for EAC therapy

Summary
Esophageal adenocarcinoma (EAC) is the most prevalent esophageal cancer type in the United States. The TNF-α/mTOR pathway is known to mediate the development of EAC. Additionally, aberrant activation of Gli1, downstream effector of the Hedgehog (HH) pathway, has been observed in EAC. In this study, we found that an activated mTOR/S6K1 pathway promotes Gli1 transcriptional activity and oncogenic function through S6K1-mediated Gli1 phosphorylation at Ser84, which releases Gli1 from its endogenous inhibitor, SuFu. Moreover, elimination of S6K1 activation by an mTOR pathway inhibitor enhances the killing effects of the HH pathway inhibitor. Together, our results established a crosstalk between the mTOR/S6K1 and HH pathways, which provides a mechanism for SMO-independent Gli1 activation and also a rationale for combination therapy for EAC.

作者简介：

洪明奇（Mien-Chie Hung） 

学历： 
台湾大学化学系学士（1973）、生化科学研究所硕士（1977） 
美国麻省Brandeis大学分子生物学博士（1978-1983） 

经历： 
美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology, Massachusetts, U. S. 
A.）博士后训练（1984-1986） 
德州大学安德森癌症和肿瘤中心癌症和肿瘤生物学系助教授(1986-1991)、副教授(1991-1994)、教授(1994迄今) 
德州大学安德森癌症和肿瘤中心乳癌症和肿瘤基础研究中心主任(1996.1迄今)、分子细胞癌症和肿瘤学系主任（2000.3迄今） 

曾获得的学术荣誉： 
德州大学休斯顿健康科学中心John P. McGovern杰出教职员奖 (1989,1992 ,1998) 
德州大学安德森癌症和肿瘤中心，教育杰出教授奖(1993)、基础医学研究杰出教授奖(1998) 
Hubert L. And Olive 
Stringer荣誉教授(1996.1-1999.4)、杰出癌症和肿瘤研究荣誉教授(1999.5-2000.2) 
国立癌症和肿瘤研究院（National Cancer Institute, U. S. 
A.）基础及临床前审查委员会初审小组成员(2001.7- 2005.6) 
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, U. S. 
A.）病理计画审查小组成员（1996.7-2000.6） 
美南国建会（AACP）杰出成就奖, Houston, Texas, U. S. A. (1997.5) 
德州大学安德森癌症和肿瘤中心，Ruth Legett Jones endowed讲座教授(2000.3迄今) 
台湾中央研究院院士（2002） 

现职：
美国德州大学安德森癌症和肿瘤中心分子细胞癌症和肿瘤学系主任及教授；兼任乳癌症和肿瘤基础研究中心主任