两条促癌途径提出癌症复合治疗新方法

　　

生物通报道：来自德州大学安德森癌症中心（M.D. Anderson Cancer Center），台湾中国医药大学等处的研究人员发表了题为“The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways”的文章，发现了一条能激活一种促癌蛋白进入细胞核的新途径，这提出了治疗食管癌的新型复合方法，也指出对抗靶向Hedgehog途径药物的新机制，相关成果公布在3月20日的Cancer Cell杂志上。

领导这一研究的是安德森癌症中心的洪明奇教授，洪明奇教授曾利用实验证明“上皮细胞生长因子受体”具有转录因子的特性，这易生物学上的理论刺激了抗癌药物的研究与发展。2002年洪明奇教授当选为台湾中央研究院院士。

对于这项成果，他表示，“Hedgehog途径是激活Gli1蛋白的标准途径，我们的发现提出了一种将所有非标准Gli1激活途径，通过单途径：mTOR连接在了一起的明确机制”，“要了解这两种途径之间的交流并不容易，但是我们的实验表明mTOR抑制剂：
RAD-001 (Afinitor®) ，和Hedgehog抑制剂GDC-0449 (Erivedge®) 的复合使用，能极大的减少食道腺癌小鼠模型中的肿瘤”。这两种药物已经获得了美国FDA批准，用于其它类型的癌症。

上篇：洪明奇院士Cancer Cell解析促癌途径

mTOR途径如何激活Gli1

洪教授与他的同事开始针对肿瘤坏死因子α（TNFα）展开研究——TNFα是与食管癌发生相关的一种炎症蛋白。通过一系列的研究，他们发现TNFa能通过mTOR途径激活Gli1，其过程包括

• 激活激酶S6K1，S6K1能在Gli1蛋白上加上一个磷酸基团，使之磷酸化，无法与SuFu结合。
• 随着SuFu无法结合上，磷酸化了的Gli1蛋白就能进入细胞核，并激活基因。

研究人员还研发了一种抗体，用于识别磷酸化Gli1蛋白，这为Hedgehog抑制剂药物抵抗提供了一种可能的生物标记。

之后研究人员用RAD-001, 或者GDC-0449，或者两种结合，治疗是食管癌小鼠，结果发现当单独使用mTOR途径抑制剂RAD-001的时候，几乎没有任何效果，单独使用Hedgehog途径抑制剂GDC-0449，则能减少40%的肿瘤。而将这两者联合使用的时候，能减少90%的肿瘤体积！

除此之外，针对食管癌和其它癌症的临床复合实验也可以通过识别抗体作为引导，检测磷酸化Gli1蛋白和非修饰的Gli1蛋白的存在，洪教授说，这将可以表明是否需要使用这两种药物。

信号途径相关研究

洪明奇教授研究组在肿瘤病变信号通路研究方面取得了不少重要的成果，他们曾发现肿瘤坏死因子α可以作为连接炎症和癌症病理学的一个调控关联子，这剖析了这一途径中的分子与细胞机制，证明这一途径是炎症介导的肿瘤血管新生过程中的一个关键途径，并且也许可以作为人类癌症临床干涉的一个靶标。

研究组还曾在Nature杂志上发表文章，发现了RAS–ERK途径，Ras/ERK MAP激酶信号级联反应在细胞生长和肿瘤发生过程中的新作用机制，他们发现Erk可以通过直接与叉头框(forkhead box，Fox)蛋白家族的FOXO3a（叉头框蛋白家族是一类DNA结合区具有翼状螺旋结构的转录因子，生物通注）相互作用负调控TNFα蛋白，从而影响细胞增殖和肿瘤发生，在这个过程中，发生了FOXO3a的Ser 294，Ser 344 和Ser 425的磷酸化。

并且研究人员还发现Erk磷酸化的FOXO3a可以通过一个MDM2介导的泛素-蛋白酶体途径降解，但是非磷酸化的FOXO3a突变则对这种相互作用没有反应，并且能被MDM2降解，从而导致对于细胞增殖和肿瘤发生的强烈抑制。

研究组还发现AKT和MAPK/ERK也能激活Hedgehog途径，洪教授与其同事的研究表明AKT和ERK都能激活mTOR途径，也能通过S6K1和Gli1的磷酸化，激活Gli1蛋白。

mTOR抑制剂癌症靶向治疗

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是在哺乳动物细胞中无所不在地表达。通过其下游效应器，4EBP1和P70S6激酶(S6K)，mTOR涉及细胞生长必要的核糖体mRNA翻译为蛋白的起动、进行细胞周期、和细胞代谢。由于mTOR途径在细胞学过程中癌发展和进展的重要作用，因此研究人员认为mTOR是肿瘤发生中的一个重要环节。

由此研发出了mTOR抑制剂，包括西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、和ridaforolimus (前称deforolimus)。西罗莫司是一个被美国药品和食品管理局(FDA)和欧盟药品评价局(EMEA)批准的，用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的静脉给予药物。依维莫司是2008年获得美国FDA和EMEA批准的口服药物，为治疗采用了其他抗癌药之后病情仍持续恶化的晚期肾癌患者。

而Ridaforolimus（SUCCEED）目前还处于III期临床，去年默沙东和Ariad制药公司公布了临床Ridaforolimus对肉瘤疗效的多中心、III期临床试验的结果。这一药物试验对象为之前对化疗反应良好的转移性软组织或骨肉瘤患者。（生物通：张迪）

原文摘要：

The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways

Highlights
mTOR/S6K1 activates Gli1 in a SMO-independent manner
Activated S6K1 phosphorylates Gli1 at Ser 84 and promotes Gli1 function
S6K1-mediated Gli1 activation links the mTOR and HH pathways
Combination therapy targeting mTOR/HH pathways may provide benefit for EAC therapy

Summary
Esophageal adenocarcinoma (EAC) is the most prevalent esophageal cancer type in the United States. The TNF-α/mTOR pathway is known to mediate the development of EAC. Additionally, aberrant activation of Gli1, downstream effector of the Hedgehog (HH) pathway, has been observed in EAC. In this study, we found that an activated mTOR/S6K1 pathway promotes Gli1 transcriptional activity and oncogenic function through S6K1-mediated Gli1 phosphorylation at Ser84, which releases Gli1 from its endogenous inhibitor, SuFu. Moreover, elimination of S6K1 activation by an mTOR pathway inhibitor enhances the killing effects of the HH pathway inhibitor. Together, our results established a crosstalk between the mTOR/S6K1 and HH pathways, which provides a mechanism for SMO-independent Gli1 activation and also a rationale for combination therapy for EAC.