Cell:miRNA与心血管疾病(一)

【字体: 时间:2012年03月28日 来源:生物通

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  在3月16日的《细胞》(Cell)杂志上,来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章,综述了miRNA调控应激信号的新兴原理,并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

  

生物通报道 疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里,大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》(Cell)杂志上,来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章,综述了miRNA调控应激信号的新兴原理,并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接:Cell:miRNA与癌症(三)

miRNA与心血管疾病

心血管系统有着特别丰富的miRNAs资源,miRNAs在心血管疾病中充当多种多样的角色,或可反映心脏和血管对损伤的易感性,及哺乳动物对于持久心血管功能的依赖性。对心血管疾病小鼠模型和人类活检标本的miRNA分析揭示了miRNAs的标记模式可用于诊断多种心血管疾病,包括心力衰竭、心肌病、心肌梗死、动脉粥样硬化、局部缺血和血管生成。在小鼠中开展功能获得和丧失研究也验证了特异miRNAs在多种心血管疾病的病理生理学中的重要性。

如同在癌症中一样,大量miRNAs在心血管疾病中的功能也是作为致病压力相关信号通路的调控因子(图3A)。例如,心脏压力通常会引发过度生成细胞外基质(ECM)和胶原沉积导致纤维化,造成心室腔硬化和心律不齐。在纤维化和ECM过度生成相关的心血管疾病中miR-29下调,意味着这一miRNA充当了纤维化性疾病的一致性调控因子(图3A)。这一miRNA可靶向编码多种胶原蛋白亚型和其他ECM蛋白的广泛mRNAs,因此在心血管疾病过程中miR-29下调可促进纤维化。在成纤维细胞中TGF-β信号作为纤维化的关键驱动因子,触发了miR-29下调。由于miR-29能够阻碍过度生成ECM,导入这一miRNA有可能是治疗心血管系统及其他系统中纤维化的一种有效的方法。然而,miR-29过度表达似乎也是有害的。以血管扩张为特征的动脉瘤就是由于ECM成分丧失引起,因此miR-29活性有可能会导致疾病恶化。因此,利用反义寡核苷酸抑制miR-29刺激ECM生成,可缓解小鼠主动脉瘤的主动脉扩张。

图3.在心脏压力信号通路中发挥功能的miRNAs
 (A) miR-29 和 miR-15家族成员充当压力信号通路调控子,分别调控纤维化和心肌增殖与存活。
 (B) miR-208a和miR-126可逐渐增强心脏重塑和血管发生调控因子,因此其功能是作为压力信号的调控因子。
 (C) miR-133a可直接靶向它的激活子SRF,以这种方式抑制成体心肌细胞过度的SRF活性,后者可导致心力衰竭。
 (D) miR-21, miR-199a 和miR-23a/27a/24-2参与了正反馈回路,稳定激活信号通路促使病理性心脏重塑和血管生成。
 (E) miR-143/145簇可双重靶向平滑肌分化的正负调控因子。通过这一缓冲活性,这些miRNAs维持了这一细胞类型的独特表型可塑性,使得细胞对损伤作出反应性增殖。

miR-15/16家族成员也可作为重要的压力信号调控因子,调控损伤应答性心肌细胞增殖和存活(图3A)。在新生儿发育过程中,心脏中miR-15家族上调的同时会伴有心肌细胞不可逆地退出细胞周期,丧失再生潜能。在心肌梗死(MI)之后这一miRNA家族进一步上调,会造成不可逆的心肌细胞损伤和心脏功能障碍。这些miRNAs在局部缺血性心脏病理学中也有着一致的关键作用,用LNA修饰的寡核苷酸抑制miR-15/16家族成员,可保护啮齿类动物在心肌梗死后防止心肌细胞凋亡。

下接:Cell:miRNA与心血管疾病(二)

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease

Disease is often the result of an aberrant or inadequate response to physiologic and pathophysiologic stress. Studies over the last 10 years have uncovered a recurring paradigm in which microRNAs (miRNAs) regulate cellular behavior under these conditions, suggesting an especially significant role for these small RNAs in pathologic settings. Here, we review emerging principles of miRNA regulation of stress signaling pathways and apply these concepts to our understanding of the roles of miRNAs in disease. These discussions further highlight the unique challenges and opportunities associated with the mechanistic dissection of miRNA functions and the development of miRNA-based therapeutics.

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