Cell:miRNA与心血管疾病(二)

【字体: 时间:2012年03月30日 来源:生物通

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  在3月16日的《细胞》(Cell)杂志上,来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章,综述了miRNA调控应激信号的新兴原理,并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

  

生物通报道  疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里,大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》(Cell)杂志上,来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章,综述了miRNA调控应激信号的新兴原理,并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接:Cell:miRNA与心血管疾病(一)

miRNAs也被证实在心血管疾病中发挥压力信号调控功能,例如miR-208a(图3B)。多种形式的心脏压力,包括心肌梗塞、高血压和化疗都可导致病理性心脏重塑,造成泵功能丧失,最终导致心力衰竭、心律失常和死亡。从成体α-MHC亚型转变为表达胎儿β-MHC基因是心脏病的一个标志,其伴随着心脏功能衰弱。α-MHC基因的一个内含子编码的miR-208a,在心脏中同其宿主基因一起特异性表达。miR-208a基因敲除小鼠在慢性压力条件下可避免发生病理性心脏重塑,表明miR-208a是导致大量心脏疾病的压力应答的必要条件(图3B)。miR-208a的作用似乎受到一组转录阻遏蛋白的调控,这些转录阻遏蛋白可对压力作出应答控制心脏基因表达。这一中介体复合物(Mediator complex)的元件Thrap1/MED13是miR-208a最强大的靶标之一。在缺乏miR-208a的情况下上调Thrap1(和其他靶标)被认为可以设置阻断激活下游的压力应答基因,包括β-MHC。系统给予miR-208a抑制剂可延迟高血压大鼠心脏功能障碍的发病,证实了这一miRNA在病理性心脏重塑中的关键作用,表明了miR-208a抑制剂在心脏病中的治疗潜力。

miR-126提供了另一个压力信号调控的例子,miR-126是由内皮生长因子编码基因EGFL7(图3B)的一个内含子编码的内皮细胞特异性miRNA。miR-126敲除小鼠的血管脆弱、易破裂。敲除miR-126会损害血管生成信号,部分原因是因为miR-126靶标Spred1和PIK2R2随之上调。Spred1和PIK2R2的功能是分别作为促血管生成MAPK/ERK 和PI3K/Akt信号通路的负调控子。如同在癌症中一样,涉及miRNAs的负反馈环路在维持心血管功能发挥重要功能。一个典型的例子就是血清反应因子(SRF)的调控,SRF是心肌细胞生长和分化的一个关键转录调控因子。SRF在心肌细胞中激活miR-133a转录,miR-133a转而负调控SRF表达(图3C)。这种负反馈环路的重要性可通过敲除小鼠的两个miR-133a编码位点(miR-133a-1 和miR-133a-2)造成的病理后果来证明。这些miRNAs功能丧失可导致大约一半的突变动物出现致命性心脏结构缺陷。幸存的动物成年心肌细胞中显示平滑肌基因异常表达,最终死于扩张型心肌病,这一疾病可部分归因于异常的高SRF活性。

除了负反馈环路,当导致特异性表型反应的刺激同时诱导该表型的抑制物时,压力信号抑制相关机制就出现了。这种调控称之为不一致前馈环路(incoherent feed-forward),可以miR-92a调控血管发生为代表。缺血是诱导血管生成的一个有力的因素。

然而,缺血也被证明可引起血管生成负调控子miR-92a上调。在后肢缺血的小鼠模型中系统导入直接靶向miR-92a的反义寡核苷酸可以促进血管生长,及缺血性损伤恢复。miR-92a的抗血管生成作用是由于它能够抑制整合蛋白α5(α5 integrin),α5 integrin具有促血管生成活性,不过毫无疑问还有其他的靶标也能促成miR-92a的抗血管生成效应。值得注意的是,编码miR-92a 的miR-17-92簇还可以编码miR-17, -18a, -19a, -20a, -19b和 -92a。有报道miR-18 和-19能通过下调抗血管生成因子凝血酶敏感蛋白1 (Tsp-1)和结缔组织生长因子(CTGF)来促进血管生成和肿瘤血管发生。因此,表达这一miRNA簇对血管发生的最终影响有可能依赖于哪种靶标在特定组织或疾病中发挥主导作用。

下接:Cell:miRNA与心血管疾病(三)

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease

Disease is often the result of an aberrant or inadequate response to physiologic and pathophysiologic stress. Studies over the last 10 years have uncovered a recurring paradigm in which microRNAs (miRNAs) regulate cellular behavior under these conditions, suggesting an especially significant role for these small RNAs in pathologic settings. Here, we review emerging principles of miRNA regulation of stress signaling pathways and apply these concepts to our understanding of the roles of miRNAs in disease. These discussions further highlight the unique challenges and opportunities associated with the mechanistic dissection of miRNA functions and the development of miRNA-based therapeutics.

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