新晋院士Cell解析致癌基因新功能

5月1日，美国科学院公布了最新当选的院士名单，除了几位引人注目的华人科学家外，还有一些生命科学领域著名的科学家当选，Ronald A. DePinho就是其中一位，近期这一研究组发表了题为“Oncogenic Kras Maintains Pancreatic Tumors through Regulation of Anabolic Glucose Metabolism”的文章，发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色……

　　生物通报道：5月1日，美国科学院公布了最新当选的院士名单，除了几位引人注目的华人科学家外，还有一些生命科学领域著名的科学家当选，Ronald A. DePinho就是其中一位，这位国际知名肿瘤学家主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病，是分子遗传学和实验鼠人体癌症模型扥项目的领头人。

近期这一研究组发表了题为“Oncogenic Kras Maintains Pancreatic Tumors through Regulation of Anabolic Glucose Metabolism”的文章，发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色，这一相关成果公布在Cell杂志上。

文章的第一作者，德州大学MD Anderson癌症中心基因组医学系讲师Haoqiang Ying表示，这项新研究将为找到针对这种重要突变的新靶标，提出新方法。

这种突变基因就是Kras，ras基因家族是一类与人类肿瘤密切相关的基因家族，其中包括H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。

在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关，当正常时能控制调控细胞生长的路径，发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。这种基因还参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，这一基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

“我们的这项发现从不同于以往的，代谢的角度来筛选治疗靶标”，Ying说，“Kras基因能高度协调的调控合成代谢葡萄糖，这说明需要研发能将靶向这些途径，以及其它Kras信号功能元件途径的新型治疗策略。”

癌症诱发因子助力肿瘤生长和扩散

“致癌基因Kras突变激活在胰腺癌患者中普遍存在，而且在其它类型的癌症中也表现出重要的作用”，DePinho教授说，“但是针对体内这种关键因子在这些肿瘤中的功能，还属于空白领域。”

为了能解答这一问题，DePinho教授在哈佛医学院，以及Dana-Farber癌症研究院的研究团队研发了一种新型诱导Kras转基因：iKras（inducible Kras ），并培育带有这种基因的小鼠。这样研究人员就能通过注入多西环素（doxycycline），观察小鼠胰腺中Kras的表达启动，以及撤回着这种药物，来观察这一基因的关闭。

Ying是DePinho的Dana-Farber癌症研究院实验室中的一位博士后研究员，不过去年九月DePinho教授进入了德州大学MD Anderson癌症中心，担任中心主任。

“这些研究不仅发现致癌基因Kras能维持肿瘤，而且也帮助我们探索在完成形成了的肿瘤中，Kras究竟又是如何关闭的”，DePinho教授说。

Kras基因中止将引起肿瘤消退与复原

胰腺癌扩散过程伴随着多种抑癌基因的失活，这一研究组让诱导Kras小鼠与另外一种，抑癌基因p53被敲除了的小鼠进行交配，得到了iKas，p53缺陷型小鼠，研究人员在这种小鼠和iKas小鼠三周的时候，施用多西环素，结果发现：

• 所有p53缺陷型的iKas小鼠都会在第11周-25周内，死于胰腺癌，平均存活12周。
• iKras/p53 突变肿瘤具有人类胰腺癌中常见的特征，比如腺样肿瘤结构（glandular tumor structures），局部器官侵入，以及向肺部和肝脏的转移。

撤回多西环素之后，iKras转基因就会在24小时之内消失，p53缺陷型的iKas小鼠在治疗后8周就会出现侵润性胰腺癌。

当研究人员在第9周时撤回多西环素之后：

• 肿瘤就会快速消退，并且在48小时内明显变化；
• 在一周后，MRI观察发现，肿瘤大小减少了一半，而PET/CT扫描则表明肿瘤已停止葡萄糖摄入；
• 程序性死亡增加，肿瘤细胞增殖下降，并且肿瘤-基质支撑组织液发生变化；
• Kras信号下游元件信号，比如MAPK和mTOR减少。

下接： 著名肿瘤学家Cell发现代谢相关癌症途径

（生物通：张迪）

原文摘要：

Oncogenic Kras Maintains Pancreatic Tumors through Regulation of Anabolic Glucose Metabolism

Summary
Tumor maintenance relies on continued activity of driver oncogenes, although their rate-limiting role is highly context dependent. Oncogenic Kras mutation is the signature event in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), serving a critical role in tumor initiation. Here, an inducible KrasG12D-driven PDAC mouse model establishes that advanced PDAC remains strictly dependent on KrasG12D expression. Transcriptome and metabolomic analyses indicate that KrasG12D serves a vital role in controlling tumor metabolism through stimulation of glucose uptake and channeling of glucose intermediates into the hexosamine biosynthesis and pentose phosphate pathways (PPP). These studies also reveal that oncogenic Kras promotes ribose biogenesis. Unlike canonical models, we demonstrate that KrasG12D drives glycolysis intermediates into the nonoxidative PPP, thereby decoupling ribose biogenesis from NADP/NADPH-mediated redox control. Together, this work provides in vivo mechanistic insights into how oncogenic Kras promotes metabolic reprogramming in native tumors and illuminates potential metabolic targets that can be exploited for therapeutic benefit in PDAC.