Cell子刊：泛素化调控新机制

研究人员发现了Glomulin蛋白结合泛素系统关键组分的机制，不仅揭示了Glomulin的结合位点，还显示这一结合关闭了为废弃蛋白添加分解标签的生化级联反应。该研究发表在Molecular Cell杂志上。这项研究有助于人们进一步了解机体最重要的调节系统泛素系统。

　　

生物通报道：科学家通过研究一种罕见血管疾病的致病基因突变，发现了在细胞中决定成千上万蛋白质命运的新机制。St. Jude儿童研究医院研究人员领导的这项研究，有助于人们进一步了解机体最重要的调节系统泛素系统。细胞通过泛素系统去除不需要的蛋白，该系统的故障与癌症、感染等多种疾病有关。

研究人员发现了Glomulin蛋白结合泛素系统关键组分的机制，不仅揭示了Glomulin的结合位点，还显示这一结合关闭了为废弃蛋白添加分解标签的生化级联反应。该研究发表在Molecular Cell杂志上。这一研究为日后研发球形细胞静脉畸形GVM治疗药物提供了新途径。球形细胞静脉畸形GVM与Glomulin编码基因的突变有关，往往在患儿出生时就表现出临床症状。

“研究显示，关闭泛素系统的蛋白发生缺陷引发的疾病，可以通过寻求另一种途径来关闭泛素通路，以达到治疗目的。泛素系统是细胞内最重要的调控系统之一，而Glomulin的作用方式代表了细胞内调节这一重要系统的新方式。我们相信这只是冰山一角，细胞中应该有许多蛋白都以这种方式起作用，”St. Jude医院结构生物学部的成员，文章资深作者Brenda Schulman博士说。

细胞依赖泛素系统保持蛋白质平衡。泛素化过程中，一个小蛋白从一个酶传递到另一个酶就像接力赛中的交接棒，直到遇到cullin RING ligase蛋白复合体。在那里这种小蛋白被转到目标蛋白上，为其打上降解标签。

研究显示Glomulin与cullin RING ligase复合体结合，并覆盖了完成蛋白标签所需的位点，从而扰乱泛素化。这一结合位点位于cullin RING ligase组分的RBX1蛋白上。

此前研究人员发现Glomulin通过结合RBX1蛋白调节cullin RING ligase，而且Glomulin并不结合RBX2蛋白。本研究正是建立在这一基础之上。St. Jude医院的科学家使用X射线晶体成像技术来分析Glomulin与RBX1相互作用的结构，“看到这一结构，我们立刻就明白了Glomulin扰乱泛素化过程的机制。”

进一步研究发现，Glomulin与RBX1蛋白表面紧密结合，这种结合阻止了携带“死亡”标签的酶将标签转到目标蛋白上。而Glomulin突变使其丧失了结合RBX1的能力，由此引发球形细胞静脉畸形。

研究显示，Glomulin蛋白通过结合到cullin RING ligase关键位点扰乱泛素化，而携带泛素蛋白的酶必须结合到这一位点才能完成泛素化过程。该位点位于蛋白复合物的组分RBX1蛋白上。

“RBX1调控着细胞中成千上万的不同蛋白。Glomulin的作用方式展示了RBX1相关蛋白的新调节方式，”文章第一作者David Duda博士说。这是首次在细胞中发现阻断RBX1类似位点的蛋白。

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Structure of a Glomulin-RBX1-CUL1 Complex: Inhibition of a RING E3 Ligase through Masking of Its E2-Binding Surface

The approximately 300 human cullin-RING ligases (CRLs) are multisubunit E3s in which a RING protein, either RBX1 or RBX2, recruits an E2 to catalyze ubiquitination. RBX1-containing CRLs also can bind Glomulin (GLMN), which binds RBX1's RING domain, regulates the RBX1-CUL1-containing SCFFBW7 complex, and is disrupted in the disease Glomuvenous Malformation. Here we report the crystal structure of a complex between GLMN, RBX1, and a fragment of CUL1. Structural and biochemical analyses reveal that GLMN adopts a HEAT-like repeat fold that tightly binds the E2-interacting surface of RBX1, inhibiting CRL-mediated chain formation by the E2 CDC34. The structure explains the basis for GLMN's selectivity toward RBX1 over RBX2, and how disease-associated mutations disrupt GLMN-RBX1 interactions. Our study reveals a mechanism for RING E3 ligase regulation, whereby an inhibitor blocks E2 access, and raises the possibility that other E3s are likewise controlled by cellular proteins that mask E2-binding surfaces to mediate inhibition.