顶级科学家张毅Cell发布表观遗传学重要成果

　　

生物通报道  来自哈佛大学医学院、加州大学圣地亚哥分校的研究人员，在新研究中绘制出了一张全基因组5-甲基胞嘧啶(5mC)氧化动态图谱，并证实TET/TDG依赖性的活性DNA去甲基化过程广泛存在于哺乳动物基因组中。这一重要的研究成果在线发表在4月18日的《细胞》（Cell）杂志上。

著名华人科学家、哈佛大学医学院的张毅（Yi Zhang）教授和Hao Wu教授是这篇论文的共同通讯作者。几年前汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)评出的高影响力论文数量最多的研究人员中，张毅教授成为分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一。其大量文章被Nature、Science和Cell等世界顶级生物科学杂志收录，是表观遗传学DNA甲基化研究领域的权威专家。

在高等生物中比较普遍的DNA修饰方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），这一过程可以通过Tet家族双加氧酶（dioxygenases），转化成另外一种修饰形式：5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。这些表观遗传学修饰也被称为DNA的第5种，和第6种碱基。

2011年，张毅教授课题小组在人类干细胞和实验老鼠器官染色体中再次发现，通过Tet蛋白修饰，可将5hmC转化为两种新型的DNA碱基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine，5fC），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC）。这两种DNA碱基，分别被称之为第7种，和第8种碱基。这一研究成果公布在Science杂志上。

随后的2012年，来自美国芝加哥大学与中科院的研究人员展开合作，进一步揭示胸腺嘧啶DNA糖基化酶（thymine DNA glycosylase，TDG）能选择性剪切由TET蛋白催化5mC氧化产生的5fC）及5caC，继而启动下游DNA剪切修复（BER，base-excision repair）通路，将5mC还原成未修饰的胞嘧啶。

这些研究结果揭示了DNA脱甲基的一个连续的动态过程。但目前对于这些活性去甲基化过程发生的程度，以及在基因组中的区域还不是很清楚。

在这篇新文章中，研究人员利用一些特异性修饰的抗体，在野生型和Tdg缺陷的小鼠胚胎干细胞（ESCs）中，绘制出了5hmC/5fC/5caC全基因组分布图谱。研究人员发现，在野生型小鼠ESCs中，在主要的卫星重复序列（satellite repeats）上，累积了可检测水平的5fC/5caC。相比之下，Tdg缺陷小鼠ESCs则在大量的近端和远端基因调控元件上显著累积了5fC和5caC。

新研究揭示出了全基因组的5mC氧化动态视图，这些研究发现对于深入地开展干细胞和癌症研究，了解生理和病理状态下的表观遗传学分子机制具有重要意义。

近年来张毅教授在表观遗传学机制研究中取得了不少重要的成果。不久前其课题组还揭示了一个在胚胎干细胞状态维持中发挥重要角色的表观遗传因子Kdm2b及其分子作用机制。相关研究论文发表在3月17日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上（延伸阅读：顶级科学家张毅Nature子刊干细胞研究新发现）。

（生物通:何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Genome-wide Analysis Reveals TET- and TDG-Dependent 5-Methylcytosine Oxidation Dynamics

TET dioxygenases successively oxidize 5-methylcytosine (5mC) in mammalian genomes to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), 5-formylcytosine (5fC), and 5-carboxylcytosine (5caC). 5fC/5caC can be excised and repaired to regenerate unmodified cytosines by thymine-DNA glycosylase (TDG) and base excision repair (BER) pathway, but it is unclear to what extent and at which part of the genome this active demethylation process takes place. Here, we have generated genome-wide distribution maps of 5hmC/5fC/5caC using modification-specific antibodies in wild-type and Tdg-deficient mouse embryonic stem cells (ESCs). In wild-type mouse ESCs, 5fC/5caC accumulates to detectable levels at major satellite repeats but not at nonrepetitive loci. In contrast, Tdg depletion in mouse ESCs causes marked accumulation of 5fC and 5caC at a large number of proximal and distal gene regulatory elements. Thus, these results reveal the genome-wide view of iterative 5mC oxidation dynamics and indicate that TET/TDG-dependent active DNA demethylation process occurs extensively in the mammalian genome.