中外学者Nature杂志获2012诺奖研究新突破

　　

生物通报道：来自斯克里普斯研究所（TSRI），中国科学院等处的研究人员发表了题为“Structure of the human glucagon class B G-protein-coupled receptor”的文章，绘制并分析了人胰高血糖素G蛋白偶联受体受体的三维原子结构，这种受体主要存在于肝，肾细胞中，能用于调控血液中的葡萄糖水平，是潜在的II型糖尿病治疗药物的靶标。

这一研究成果公布在Nature杂志上，是G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域的又一重要成果。GPCRs是一类与G蛋白有信号连接的受体家族，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，2012年诺贝尔化学奖就颁给了“G蛋白偶联受体”结构研究。

具有挑战性的G蛋白偶联受体

在过去的十年间，科学家们通过X射线结晶技术推导出了不少G蛋白偶联受体的结构，到目前为止，这些结构包括β2肾上腺素受体，A2A腺苷受体（活性和休眠状态），S1P1受体，CXCR4趋化因子受体，D3多巴胺受体，组胺H1受体，kappa阿片受体，痛觉受体，5-羟色胺的受体5HT1b和5-HT 2B，和SMO平滑受体（F类受体），这些都是靶向各种人类疾病的重要的治疗靶标。

以上这些受体，除了SMO受体属于F类受体外，都属于“A类”G蛋白偶联受体，这类受体的结构和蛋白序列特征较为常见。而对于结构生物学家来说，“B类”G蛋白偶联受体更具有挑战性，其中包括胰高血糖素受体以及一些密切相关的蛋白质分子。

“这些受体与A类受体具有很大的不同，因为它们在细胞膜内外都有关键的功能结构域，因此来自A类受体的研究经验不完全适用于此类受体”，文章作者之一，Vsevolod Katritch表示。

控制血糖的潜在方法

胰高血糖素受体和其相关的GLP1和GIP受体在人体葡萄糖调控过程中扮演了重要的角色，在禁食期间，通过被胰高血糖素激活，胰高血糖素受体能开启开关，释放肝脏和其他部位中储存的葡萄糖到血液中。因此调节胰高血糖素受体的活性，是控制血糖的一种方法。

此前曾有其它实验室报告过胰高血糖素受体小部分可溶区域（胞外结构域）的晶体结构。但是受体的关键部位结构尚不清楚。

在这篇文章中，研究人员经过多次尝试，终于获得了受体跨膜结构域可用于结晶研究的结晶结构。他们借助于来自A类GPCR研究中的一个关键创新技术，利用一个特殊的“融合蛋白”将分子抓紧在一起，最终获得了分辨率为3.4埃的三维结构。

之后研究人员进行了分析，证明这种受体与A类GPCR存在两个关键的区别特征，其一是一个异常长的柄状片段，能连接跨膜区与最外层，把手样的结构域区域。另一个是跨膜区中的一个非常大的“口袋”，预计胰高血糖素肽的N-末端部分是停靠在这里。

“如果设计一种药物分子，紧贴到那个口袋中，那么这种分子就可能需要比正常靶向A类GPCR的药物要大”文章的作者Fai Yiu Siu说，一些制药公司正在努力开发专门针对这种结构及相关受体的药物。“因此他们设计的药物不能是肽，也许是更大一些的分子，与正常特征的其他药物不同。”

下篇： Nature新突破：首次破解糖尿病关键GPCR结构

（生物通：张迪）

原文标题：

Structure of the human glucagon class B G-protein-coupled receptor