Nature新突破:首次破解糖尿病关键GPCR结构

【字体: 时间:2013年07月18日 来源:生物通

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  来自斯克里普斯研究所(TSRI),中国科学院等处的研究人员绘制并分析了人胰高血糖素G蛋白偶联受体受体的三维原子结构,这种受体主要存在于肝,肾细胞中,能用于调控血液中的葡萄糖水平,是II型糖尿病治疗药物的潜在靶标。

  

生物通报道:GPCRs是一类与G蛋白有信号连接的受体家族,调控着细胞对激素,神经递质的大部分应答,以及视觉,嗅觉,味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂,2012年诺贝尔化学奖就颁给了“G蛋白偶联受体”结构研究。

近期来自斯克里普斯研究所(TSRI),中国科学院等处的研究人员绘制并分析了人胰高血糖素G蛋白偶联受体受体的三维原子结构,这种受体主要存在于肝,肾细胞中,能用于调控血液中的葡萄糖水平,是II型糖尿病治疗药物的潜在靶标。

“我们的数据将改变当前针对胰高血糖素及其受体的药物设计的观点”,文章作者,Fai Yiu Siu博士表示。

TSRI教授,文章通讯作者之一 Raymond C. Stevens博士也表示,“这项工作由美国,中国和欧洲的研究人员密切合作完成,通过两年多来的努力,揭开了不同类别GPCRs的主要区别。”

前文:中外学者Nature杂志获2012诺奖研究新突破

完成结构拼图

这项研究的一个重点问题在于,当单个氨基酸发生突变后,受体的胰高血糖素结合特性会发生什么变化。研究人员针对100多个受体突变进行了分析,这项工作是在中科院上海药物研究所王明伟实验室完成的,王明伟研究员为文章的共同通讯作者。

研究人员将这些新数据与之前研究的数据结合在一起,利用计算机生化研究方法,发展了一个详细的模型,能用于分析全长胰高血糖素受体的工作方式。首先这种受体最外层的结构域会抓住胰高血糖素肽的一端,然后将另一端的肽插入到跨膜结构域的结合口袋中,锁定结构位置,并触发受体激活。“我们设法把各块拼图整合在一起,其中突变分析是关键的一部分”,Stevens说。

目前研究人员还在努力分析当受体与胰高血糖素结合后,胰高血糖素受体的结构,以及更高分辨率的结晶结构。

“这项研究获得的胰高血糖素受体的结构,为解析激素肽与此类受体结构方式打开了一扇新的门,这将有助于我们分析相关的受体结构,”Stevens说,“我们关于GPCRs的认识仍处于起步阶段,还需要针对每一个新的结构,利用不同的技术,对不同的功能状态仔细解析。”

(生物通:张迪)

原文标题:

Structure of the human glucagon class B G-protein-coupled receptor

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