施一公院士PNAS发表凋亡研究新成果

　　

生物通报道  来自清华大学的研究人员在新研究中揭示出了Apaf-1凋亡体（apoptosome）激活caspase-9的分子机制，研究论文“Molecular determinants of caspase-9 activation by the Apaf-1 apoptosome”发表在10月13日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

清华大学的施一公（Yigong Shi）教授是这篇论文的通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。去年当选为中科院院士（延伸阅读：施一公院士Cancer cell发表癌症研究新文章）。

细胞凋亡（apoptosis）是生物体内绝大多数细胞在一定发育阶段由基因调控的、自主的、有序的死亡过程，它对于组织进化、器官发育和机体自身稳定的维持起着重要作用。由于凋亡失调与肿瘤、神经变性、自身免疫疾病、心脏病和其他一些功能紊乱的发生密切相关，因此，凋亡作为生命科学研究中的热点问题引起人类越来越广泛的关注。

人们普遍接受的细胞凋亡机制主要有死亡受体途径和线粒体途径两种。在线粒体途径中，细胞受到凋亡信号刺激后，BH-3 only亚族蛋白和Bax亚族蛋白相互作用，促使Bax亚族蛋白寡聚化，并进入线粒体，促使线粒体释放细胞色素C(Cytc)和Smac/DIABLO至胞质中，其中Cytc与胞质中的Apaf-1、ATP/dATP、pro-caspase-9结合，形成一个700-1400kDa、具有很强caspase酶激活活性的大分子复合物，称为凋亡体（apoptosome），它激活caspase-9后，依次激活下游的caspase-3及其他效应caspase，引起凋亡。

对于Apaf-1凋亡体激活caspase-9的分子机制，多年来研究人员开展了深入的调查，提出了两种差异较大但又并不相互排斥的假说：近似诱导二聚化（proximity-induced dimerization）以及诱导构象（induced conformation）假说，其分别强调了启动caspase(initiator caspase)激活的不同方面。清华大学的研究人员认为，阐明caspase-9的激活机制必须要全面地了解caspase-9与Apaf-1凋亡体之间的相互作用。

在这篇新文章中研究人员证实，以往报道的Apaf-1 CARD(caspase recruitment domain)结构域与caspase-9 CARD之间1:1相互作用不足以激活caspase-9。Apaf-1 CARD和caspase-9之间形成多聚复合体是caspase-9激活的基础，而三种类型的独特界面是多聚复合体形成的必要条件。重要的是，研究人员证实了多聚复合体上的另一个表面区域在caspase-9激活发挥必不可少的作用。

这些研究结果揭示了Apaf-1凋亡体激活caspase-9的分子机制，由此提供了令人信服的证据支持了衔接复合体激活启动caspase的诱导构象假说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Molecular determinants of caspase-9 activation by the Apaf-1 apoptosome

Autocatalytic activation of an initiator caspase triggers the onset of apoptosis. In dying cells, caspase-9 activation is mediated by a multimeric adaptor complex known as the Apaf-1 apoptosome. The molecular mechanism by which caspase-9 is activated by the Apaf-1 apoptosome remains largely unknown. Here we demonstrate that the previously reported 1:1 interaction between Apaf-1 caspase recruitment domain (CARD) and caspase-9 CARD is insufficient for the activation of caspase-9……

作者简介：

施一公

河南郑州人，世界著名的结构生物学家，美国双院外籍院士，中国科学院院士。曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授。

2008年2月至今，受聘清华大学教授；2009年9月28日起，任清华大学生命科学学院院长。获2010年赛克勒国际生物物理学奖。2013年4月当选美国艺术与科学院外籍院士、美国科学院外籍院士。2013年12月19日，施一公当选中国科学院院士。2014年4月2日，施一公获爱明诺夫奖，成为获此奖项的第一位中国人。该奖为国际知名奖项，由瑞典国王亲自颁发。

主要科研领域与方向：
主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究