细菌如何进化出抗生素耐药性？

　　

生物通报道：目前，研究人员利用高分辨率的低温电子显微镜，在前所未有的细节上，揭示了导致抗生素红霉素（erythromycin）耐药性的细菌核糖体变化。

多重耐药性细菌病原体，对几乎所有可用的抗生素都不敏感，是当今一个重大的公共卫生挑战。各种抗生素的耐药性是如何发展的？这个问题是德国路德维希-马克西米利安大学生物化学家Daniel Wilson及其同事的研究重点。在最近的《Molecular Cell》杂志中，他和他的研究小组利用高分辨率的低温电子显微镜，对抗生素红霉素耐药性相关的细胞内机构超微变化，获得了新的见解。Wilson说：“更好地了解这一机制，是迈向新型的和更有效的抗生素开发的重要一步。”

红霉素可靶定细菌的核糖体——负责信使RNA（mRNA）序列翻译成蛋白质的细胞机器，从而阻止不断生长和生存所需的蛋白质合成。由于自发突变，细菌可以发展出抗生素耐药性，或通过基因交换从另一种细菌接收一个合适的“耐药性基因”（编码赋予耐药性的蛋白质）。然而，Wilson解释说：“耐药性所必需的基因，通常只有在需要的时候才被激活（例如，当抗生素存在于环境当中时），所谓的前导肽或信号肽，在这一过程中发挥重要作用。”

前导肽可调节下游基因的表达，以响应药物的存在。当药物存在时，它会结合在核糖体的坑道内，并与翻译前导肽相互作用，使延蛋白质合成失速。药物引起的失速引起mRNA结构构象的变化，反过来这揭露了下游的核糖体结合位点，使编码耐药因子本身的核苷酸序列被翻译。

Wilson称：“抗生素与前导肽之间的相互作用在结构水平上到底如何发生，从而导致核糖体失速，仍不清楚。”研究人员之前表明，ermBL mRNA编码的信号肽并不直接与红霉素相互作用。相反，信号肽在遇到抗生素时会采用特定的构象，这会阻碍和抑制核糖体的活性中心，从而导致过早停止。

Wilson解释说：“因为除了ErmBL，还有其他信号肽，我们对于查明它们是否使用相同的机制或具有不同的作用方式很感兴趣。”在他们的新研究中，研究人员使用一项最新的技术突破，Wilson说：“由于使用了一种新的探测器，我们能够将结构分辨率从4.5 Å提高到3.5 Å，从而使得以前隐藏的细节更加可见。”

新的分析显示，ErmCL前导肽采用一种完全不同的机制，来指示抗生素的存在。不同于它的ErmBL对应物，ErmCL信号肽可直接与抗生素相互作用。因此，在翻译过程中的某一个点上，核糖体活性位点的构象发生扭曲，因此，新生肽链就不可能进一步延长。

Wilson相信，彻底了解这种抗生素传感机制，会刺激未来更有效抗生素的发展。他和他的研究小组现在打算更进一步提高他们低温电子显微镜可达到的分辨率，然后用它来研究可被其他化学剂停止的核糖体结构。

（生物通：王英）

延伸阅读：引起抗生素耐药性的遗传学原因

生物通推荐原文摘要：
Drug Sensing by the Ribosome Induces Translational Arrest via Active Site Perturbation
Summary: During protein synthesis, nascent polypeptide chains within the ribosomal tunnel can act in cis to induce ribosome stalling and regulate expression of downstream genes. The Staphylococcus aureus ErmCL leader peptide induces stalling in the presence of clinically important macrolide antibiotics, such as erythromycin, leading to the induction of the downstream macrolide resistance methyltransferase ErmC. Here, we present a cryo-electron microscopy (EM) structure of the erythromycin-dependent ErmCL-stalled ribosome at 3.9 Å resolution. The structure reveals how the ErmCL nascent chain directly senses the presence of the tunnel-bound drug and thereby induces allosteric conformational rearrangements at the peptidyltransferase center (PTC) of the ribosome. ErmCL-induced perturbations of the PTC prevent stable binding and accommodation of the aminoacyl-tRNA at the A-site, leading to inhibition of peptide bond formation and translation arrest.