华人科学家Nature绘制癌相关细胞酶图像

　　

生物通报道  发表在10月30日《自然》（Nature）杂志上的一项具有里程碑意义的研究，提供了与BRCA1乳腺癌蛋白相关的一种酶其功能的新认识。由宾夕法尼亚州立大学的一个研究小组领导的这项研究，首次生成了核心蛋白复合体PRC1(Polycomb repressive complex 1, PRC1)的详细运作图像——其调控了细胞的发育，并与许多癌症类型相关（延伸阅读：顶级科学家张毅Nature子刊干细胞研究新发现 ）。

一些酶如PRC1可通过操控核小体（nucleosomes）来开启或关闭细胞内基因的活性。该研究小组的领导者、宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学教授谭松（Song Tan，音译）说：“这些酶控制了对生命至关重要的一些遗传过程，核小体是它们的主要靶标。”

宾夕法尼亚州立大学的科学家们获得了一个基因调控酶在核小体上运作时的首个晶体结构。图像揭示出了从前未知的信息：该酶是如何附着到核小体靶标上去的。在此研究之前，科学家们一直无法准确地描绘出PRC1癌症相关酶与核小体互作控制基因活性的图像。该研究也是第一次确定了一个结合到核小体上的多亚基蛋白质复合体的晶体结构，其自身是由DNA和4个组蛋白构成的复杂组装体（assembly）。

这项研究是谭松实验室12年来研究工作的一个高潮，其捕获了这类重要的酶与核小体结合的图像。在早先时候，谭松实验室确定了另一个核小体结合蛋白RCC1的首个结构。该研究的资助机构国立卫生研究院下属国家综合医学研究所的Peter Preusch博士说：“这是迄今为止谭松实验室获得的第二个重要的、核小体与一种蛋白质的复合物的结构。这一蛋白质已知可与染色质互作，并改变染色质行为，并转而影响人类基因表达。”

这一研究项目是由研究小组成员、宾夕法尼亚州立大学博士后Robert K. McGinty提出并完成。McGinty和Schreyer荣誉学院的大学生Ryan C. Henrici生成了与核小体结合的PRC1酶的晶体。该研究小组随后利用X射线晶体学解开了这一大型分子组装体的三维结构。“我们对这一晶体结构感到非常兴奋，这是因为它为理解染色质酶的作用机制提供了一个新范例，”McGinty说。

这项研究提供了BRCA1乳腺癌相关肿瘤抑制蛋白运作的一些意外的见解。谭松说，像PRC1一样，BRCA1也是一种染色质酶，在核小体上具有相似的活性。“我们的研究表明BRCA1和PRC1利用了一种相似的机制来锚定到核小体上。”谭松和他的研究小组现正致力于成像BRCA1和其他疾病相关染色质酶与核小体的互作。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Crystal structure of the PRC1 ubiquitylation module bound to the nucleosome

The Polycomb group of epigenetic enzymes represses expression of developmentally regulated genes in many eukaryotes. This group includes the Polycomb repressive complex 1 (PRC1), which ubiquitylates nucleosomal histone H2A Lys 119 using its E3 ubiquitin ligase subunits, Ring1B and Bmi1, together with an E2 ubiquitin-conjugating enzyme, UbcH5c. However, the molecular mechanism of nucleosome substrate recognition by PRC1 or other chromatin enzymes is unclear. Here we present the crystal structure of the human Ring1B–Bmi1–UbcH5c E3–E2 complex (the PRC1 ubiquitylation module) bound to its nucleosome core particle substrate. The structure shows how a chromatin enzyme achieves substrate specificity by interacting with several nucleosome surfaces spatially distinct from the site of catalysis. Our structure further reveals an unexpected role for the ubiquitin E2 enzyme in substrate recognition, and provides insight into how the related histone H2A E3 ligase, BRCA1, interacts with and ubiquitylates the nucleosome.