Cancer cell解析癌症与自噬

　　

生物通报道  辛辛那提大学癌症中心(CCC)的研究人员发现，一种叫做瞬时受体电位离子通道蛋白3（TRPM3）的膜通道促进了肾癌的肿瘤生长，治疗性靶向这一通道有可能为这一疾病找到更多有效的治疗方法。他们的研究结果发布在11月10日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

肾癌是泌尿系统肿瘤中致死率最高的一种，其发病率和死亡率约占全部肿瘤的2%。其中，肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是肾癌中最常见、恶性程度最高的一种亚型，每年全世界大约会有10万例患者因此而死亡（延伸阅读：Nature：踩下癌细胞生长的刹车 ）。

研究的资深作者、辛辛那提大学癌症研究所和癌症中心成员、癌症生物学系教授Maria Czyzyk-Krzeska博士说：“转移性肾透明细胞癌基本上难以治愈，现有治疗方法疗效低下。我们的研究小组发现了肾癌的一个新靶点TRPM3。TRPM3在60%的肾透明细胞癌中增高，在那里它通过刺激启动自噬的一些细胞内信号通路，促进了肿瘤生长。”

自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，是以细胞质空泡化为特征的溶酶体依赖性的降解途经。自噬从酵母至哺乳动物细胞均很保守，它在耐受饥饿和缺血、清除衰老细胞器、清除细菌和异物、维持细胞活性和延长寿命等方面起着非常重要的作用。

自噬与肿瘤的关系非常的复杂，过往的研究表明在肿瘤发生发展的不同阶段，自噬起到了促进和抑制双重作用。目前认为，在最初的肿瘤发生阶段，自噬主要作为抑癌机制发挥作用。在肿瘤发展阶段，自噬生成了细胞内的营养物质。且细胞在面对各种死亡刺激，如放疗、化疗及靶向治疗时，反应性地提高了细胞内基础自噬水平以适应恶劣环境而促进肿瘤发展。

“在肿瘤生长过程中，癌细胞会对作为营养物质源头的自噬上瘾。并且，在肾癌中自噬促成了化疗耐药。我们鉴别的新靶点调控了肾癌细胞自噬，”Czyzyk-Krezeska说。

利用一些动物模型、人类细胞培养物和肿瘤样本来展开一系列相关实验，研究人员分析了这一通道的表达，其对于肿瘤生长以及自噬的影响，以及对于自噬的调控是如何促成肿瘤生长的。

“我们发现了一个在自噬和肾癌生长中起调控作用的TRPM3刺激网络，这有可能促成利用这一通道来作为肾癌的一个新的作用靶点。在市场上已经有一些获得FDA批准的TRPM3抑制剂，这相当具有前景，”Czyzyk-Krezeska说。

(生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TRPM3 and miR-204 Establish a Regulatory Circuit that Controls Oncogenic Autophagy in Clear Cell Renal Cell Carcinoma

Autophagy promotes tumor growth by generating nutrients from the degradation of intracellular structures. Here we establish, using shRNAs, a dominant-negative mutant, and a pharmacologic inhibitor, mefenamic acid (MFA), that the Transient Receptor Potential Melastatin 3 (TRPM3) channel promotes the growth of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) and stimulates MAP1LC3A (LC3A) and MAP1LC3B (LC3B) autophagy. Increased expression of TRPM3 in RCC leads to Ca2+ influx, activation of CAMKK2, AMPK, and ULK1, and phagophore formation. In addition, TRPM3 Ca2+ and Zn2+ fluxes inhibit miR-214, which directly targets LC3A and LC3B. The von Hippel-Lindau tumor suppressor (VHL) represses TRPM3 directly through miR-204 and indirectly through another miR-204 target, Caveolin 1 (CAV1).