华人学者Cell文章：谁为癌症转移开了绿灯

　　

生物通报道  称作为长链非编码RNAs (lncRNAs)的一些分子与乳腺癌存在关联，然而直到现在人们对于它们引起癌症转移和肿瘤生长的确切原因仍然知之甚少（延伸阅读：Nature揭示癌细胞转移的推手 ）。

来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们报告称发现，hedgehog这一已知促成了许多癌症类型的独特细胞信号途径，有可能是乳腺癌转移背后的原因。这一分子信息服务器与称作为BCAR4的lncRNA协同作用，给肿瘤生长转移开了遗传绿灯。这些研究结果发表在最新一期的《细胞》（Cell）杂志上。

德克萨斯大学分子和细胞肿瘤学助理教授杨柳青（Liuqing Yang，音译）博士说：“我们对于BCAR4和hedgehog信号通路的研究提供了证据证实，lncRNAs在侵袭性乳腺癌进展中发挥了调控作用。越来越多的证据显示，lncRNAs是癌症形成和发展中一类新型作用因子。

当称作为趋化因子（chemokines）的蛋白质异常激活hedgehog信号通路时，它会使得转录因子GLI2控制的一些基因表达增高，促进细胞迁移。转录因子是一类可以激活其他基因的蛋白。杨博士的研究小组发现，BCAR4是GLI2控制的基因激活的必要条件。这是研究人员首次了解乳腺癌中hedgehog和BCAR4之间的联系。

这一新信息促使杨博士去探究了称作为锁核酸（locked nucleic acids,LNA）的新兴疗法在乳腺癌中的潜力。LNA是一种经过修饰的RNA，LNA中一部分核糖上的2'与4'碳连结在一起。近期, LNA作为一种新颖的核苷酸衍生物在药学研究领域引起了人们的广泛关注,有希望成为分子水平治疗各种疾病的新突破口.

杨博士说：“迄今为止还未确证过在乳腺癌中的lncRNAs治疗靶点。在我们的研究中，我们的目的是通过利用基于锁核酸的治疗方法来确定它们的潜力。

在小鼠、人类组织和细胞系研究中，杨柳青博士发现用LNAs来治疗乳腺癌扩散确实能取得好的结果。

“治疗性传送靶向BCAR4的LNAs强有力地抑制了乳腺癌转移。我们证实了BCAR4和hedgehog信号通路之间的联系，其可以作为采用新的方法来治疗侵袭性乳腺癌的一条可行的途经。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

lncRNA Directs Cooperative Epigenetic Regulation Downstream of Chemokine Signals

lncRNAs are known to regulate a number of different developmental and tumorigenic processes. Here, we report a role for lncRNA BCAR4 in breast cancer metastasis that is mediated by chemokine-induced binding of BCAR4 to two transcription factors with extended regulatory consequences. BCAR4 binding of SNIP1 and PNUTS in response to CCL21 releases the SNIP1’s inhibition of p300-dependent histone acetylation, which in turn enables the BCAR4-recruited PNUTS to bind H3K18ac and relieve inhibition of RNA Pol II via activation of the PP1 phosphatase. This mechanism activates a noncanonical Hedgehog/GLI2 transcriptional program that promotes cell migration. BCAR4 expression correlates with advanced breast cancers, and therapeutic delivery of locked nucleic acids (LNAs) targeting BCAR4 strongly suppresses breast cancer metastasis in mouse models. The findings reveal a disease-relevant lncRNA mechanism consisting of both direct coordinated protein recruitment and indirect regulation of transcription factors.