Nature:瞄准miRNA的抗癌火箭炮

【字体: 时间:2014年11月18日 来源:生物通

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  科学家们发现了一种新型的传送平台,利用肿瘤微环境的独特特性其可以让类似于miRNA镜像的反义分子进入到癌细胞中。这些研究结果提出了开发以miRNA为基础的抗癌药物以及靶向性药物传递的一种新模式。研究论文在线发表在《自然》(Nature)杂志上。

  

生物通报道  自从发现microRNAs(miRNAs)在控制人类疾病中扮演着关键的角色以来,人们一直希望能够将这些短片段的非编码RNA分子转化为癌症的一种治疗策略(延伸阅读:中山大学Nature子刊揭示癌症miRNA )。但由于大量的生理和细胞屏障阻止了以miRNA为基础的疗法真正触及肿瘤细胞,大大阻碍了这一有前景的应用。

现在科学家们发现了一种新型的传送平台,利用肿瘤微环境的独特特性其可以让类似于miRNA镜像的反义分子进入到癌细胞中。这些研究结果提出了开发以miRNA为基础的抗癌药物以及靶向性药物传递的一种新模式。研究论文在线发表在《自然》(Nature)杂志上。

论文的资深作者、贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)癌症中心RNA医学研究所(iRM)主任Frank Slack博士说:“我们一直在努力地证实当某些关键的miRNAs在细胞中过表达时,它们会引起癌症。在这篇论文中,我们现在显示了一个新的癌症治疗靶点的适用性和有效性。”

在过去的10年里,Slack一直在调查miRNAs作为癌基因和肿瘤抑制基因的作用,阐明了一些miRNAs对于细胞生长、分裂、生存和迁移至关重要的一些过程的调控机制,所有这些都可以在癌症中发生错误。他的研究工作揭示出一些miRNAs是癌症中的有效靶点。

在这项新研究中,Slack和合著者构建出了一种小鼠模型来研究一种叫做miR-155的miRNA分子。当miR-155过表达时,可导致形成一种难于治疗的血癌类型——弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。“我们猜想借助于一种可与miR-155结合的反义分子,我们可以抑制miR-155的功能,”Slack说。当与这一原始的分子结合时,反义分子可以关闭RNA的活性。但首先它必须要到达那里。

Slack说:“有许多重大的障碍阻碍了触及这一肿瘤细胞靶标。其中一些障碍包括肾脏对反义分子的清除以及它们在肝脏中的蓄积,肝脏可以吸收所有全身注入的药物。并且,即便可以触及目标细胞,这些分子还必须能够穿过细胞膜,避免被胞吞作用(endocytosis)降解。如果将我们的反义分子想象成弹头,那我们还必须要找到合适的‘火箭’来将它确实地传送到靶标处。”

这种“火箭”事实上是携带低pH值诱导跨膜结构的一种肽,这意味着只有在细胞处于低pH值的情况下时,这种肽才会插入到细胞膜中。肿瘤细胞提供了一个理想的环境。

Slack说:“不同于正常细胞是通过糖酵解和氧化磷酸化来生成能量,癌细胞在高速度的糖酵解之后生成了乳酸。这一独特的特性导致了酸性的肿瘤微环境,这是关键所在。当我们将我们的反义分子弹头附着到这一pHLIP肽上时,它不仅成功地让自身插入到了肿瘤细胞中,还将反义分子拖到了细胞内。现在这一‘弹头’可以调度部署,真正地抑制miRNA的功能,控制癌症生长。”

miR-155/DLBCL小鼠模型的肿瘤大小显示出显著的差异,接受抗miRNA治疗的小鼠肿瘤生长减慢,生存期延长。作者们进一步证实了这种特殊的治疗比当前人类疾病的治疗方法毒性更小。

Slack说:“有了这一传送平台,我们应该能够将其他的RNAs转变为药物可及的靶点。低pH值也是存在于肾病、心肌梗死、中风和感染以及其他疾病中的一个问题。”

耶鲁大学癌症中心医学肿瘤学系主任Roy Herbst博士说:“这一研究进展显示出巨大的疗效,且没有任何的短期副作用。在Frank Slack的领导下,生物化学家、病理学家、生物医学工程师和基础科学家们展开了积极的合作,证实了跨学科转化研究在推动生物医学发现走向患者医疗中所具有的巨大价值。希望这种治疗变体形式可以很快地进入到临床试验。”

贝斯以色列女执事医疗中心主任Pier Paolo Pandolfi博士说:“在这项新工作中,Slack博士迈出了至关重要的一步,演示了在未来几年的癌症治疗中如何有效靶向一些miRNAs。miRNAs和其他的非编码RNAs是我们寻求个体化癌症治疗最有前景的途经,有了这一新型的传递平台,我们将开始在人体中测试这些药物。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

MicroRNA silencing for cancer therapy targeted to the tumour microenvironment

MicroRNAs are short non-coding RNAs expressed in different tissue and cell types that suppress the expression of target genes. As such, microRNAs are critical cogs in numerous biological processes1, 2, and dysregulated microRNA expression is correlated with many human diseases. Certain microRNAs, called oncomiRs, play a causal role in the onset and maintenance of cancer when overexpressed. Tumours that depend on these microRNAs are said to display oncomiR addiction3, 4, 5. Some of the most effective anticancer therapies target oncogenes such as EGFR and HER2; similarly, inhibition of oncomiRs using antisense oligomers (that is, antimiRs) is an evolving therapeutic strategy6, 7. However, the in vivo efficacy of current antimiR technologies is hindered by physiological and cellular barriers to delivery into targeted cells8. Here we introduce a novel antimiR delivery platform that targets the acidic tumour microenvironment, evades systemic clearance by the liver, and facilitates cell entry via a non-endocytic pathway. We find that the attachment of peptide nucleic acid antimiRs to a peptide with a low pH-induced transmembrane structure (pHLIP) produces a novel construct that could target the tumour microenvironment, transport antimiRs across plasma membranes under acidic conditions such as those found in solid tumours (pH approximately 6), and effectively inhibit the miR-155 oncomiR in a mouse model of lymphoma. This study introduces a new model for using antimiRs as anti-cancer drugs, which can have broad impacts on the field of targeted drug delivery.


 

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