Science：衰老唤醒基因组中的“潜伏恶魔”

许多生物体包括人类的基因组中都散落着许多称之为反转录转座子（retrotransposons）的DNA重复序列。在发表于Science杂志上的一篇新的前瞻性文章中，4位生物学家写道尽管大多数的反转录转座子已成为了进化过程中无活性的“化石”，大约100个这样的流氓元件仍然在试图拷贝自身，有可能严重破坏健康。

　　

生物通报道  许多生物体包括人类的基因组中都散落着许多称之为反转录转座子（retrotransposons）的DNA重复序列。在发表于《科学》（Science）杂志上的一篇新的前瞻性文章(Perspective article)中，4位生物学家写道，尽管大多数的反转录转座子已成为了进化过程中无活性的“化石”，大约100个这样的流氓（rogue）元件仍然在试图拷贝自身，有可能严重破坏健康。

反转录转座子可以转录合成mRNA,再逆转录合成新的DNA元件整合到基因组中。人类基因组中包含有100个称作为人类LINE-1（L1Hs）的自主活化反转录转座子。这些L1Hs编码的蛋白质包括逆转录酶对逆转录转座过程至关重要，其形成了带着mRNA的核蛋白颗粒。

第二种丰富的人类反转录转座子是Alu元件，由于它不编码蛋白质依赖L1Hs来进行移动，它的转录物与L1Hs编码蛋白组装在一起（延伸阅读：韩敬东研究员Cell子刊探讨“垃圾”DNA  ）。L1Hs和Alu核蛋白颗粒随后进入到细胞核中，通过一个称作为靶序列引发逆转录(target-primed reverse transcription)的过程，将新的DNA元件插入到基因组中的准随机位点。

包括论文资深通讯作者、布朗大学生物学家Stephen Helfand和John Sedivy在内的一些研究人员注意到，基因组并没有忽视这些威胁。我们的细胞通过将它们卷绕在称作为异常染色质的紧密构象中严格抑制了反转录转座子。但来自布朗大学和其他机构的一些近期研究证实随着生物体的衰老，会放松这些防御机制，使得反转录转座子显现出来，有可能促成了诸如癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病的一些健康问题。

随着年龄的增长，增大的压力、DNA损伤和端粒缩短削弱了多个抑制反转录转座子的系统。衰老细胞松开受到压制的异染色质，SIRT6远离L1启动子重定位，同时自噬效率降低。另一些防御信号通路有可能也丧失了它们的效力。释放对L1元件可能导致深远的体细胞损伤，驱动衰老相关的细胞和组织功能障碍。

作者们写道：“尽管衰老可能是生命最基本的一个方面，其背后的机制仍然是个谜。反转录转座子激活带来了另一个层面：我们可能陷入了宿主和寄生物复杂的斗争中——进化对双方起作用，或许给我们的身体造成了深远的间接损害（collateral damage）。

尽管这场战斗在我们的细胞内持续了数百万年，人类现在或许可以更加有目的地做一些与之相关的事情。

作者在文章提出：“显然，通过让反转录转座子陷于异染色质中来保持现状是一种有吸引力的策略。为此，我们需要一些药物来靶向染色质调控因子。”

靶向HIV的一些“逆转录酶抑制剂”是另一种有前景的方法，因为它们可以阻止反转录转座子在基因组中散播来阻碍这一过程。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Sleeping dogs of the genome

Retrotransposons have a way of staying under the radar. These mobile DNA elements are well-known agents of genome instability and evolution but are mostly thought of as oddities occasionally associated with an interesting phenotype or worse, because of their high copy number, confound the analysis of genome sequences. However, as much as two-thirds or more of the human genome is derived from repetitive sequences (1). Most of these are retrotransposon sequences that were active in the distant evolutionary past and are now present as fossils that litter our genomes. But this image belies the damage that can be wreaked by evolutionarily recent transposable elements