PNAS：热休克蛋白介导乳腺癌耐药性演化

从酵母到脊椎动物，高度保守的分子伴侣热休克蛋白90（HSP90），通过促进遗传性新性状的演化，在分子伴侣中起着非常特殊的作用，最近研究人员发现，它既能帮助生物体成功地适应环境压力条件，也能使雌激素受体（ER+）乳腺癌对激素疗法产生耐药性。相关研究结果发表在本周的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：从酵母到脊椎动物，高度保守的分子伴侣热休克蛋白90（HSP90），通过促进遗传性新性状的演化，在分子伴侣中起着非常特殊的作用，最近研究人员发现，它既能帮助生物体成功地适应环境压力条件，也能使雌激素受体（ER+）乳腺癌对激素疗法产生耐药性。

HSP90介导的这一耐药性进化机制，由怀特黑德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的科学家发表在本周的《PNAS》杂志，为HSP90抑制联合其他干预措施来治疗ER+乳腺癌及其他类型肿瘤，提供了强大的治疗原理。

HSP90在生物体（从酵母到脊椎动物）有益遗传性状中的作用，一直都是怀特黑德研究所成员Susan Lindquist实验室的一个重点研究领域。几年前，她的实验室发现，HSP90能够使致病真菌对今天的抗真菌药物产生耐药性。后续的研究表明，一种HSP90抑制剂与一种常规抗真菌药物相结合，可能有效地对抗致病真菌白色念珠菌（Candida albicans）和烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）的耐药菌株，这两种细菌均能造成致命的感染，特别是免疫功能低下的患者。

基于这项工作，实验室成员想知道，是否类似的动态可能在恶性肿瘤中作怪；特别是，ER+乳腺癌，其增长受雌激素刺激。ER+乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，通常用激素治疗，阻断雌激素受体或阻止雌激素生产。虽然最初对激素治疗有反应，但是几乎所有转移性疾病患者的肿瘤在他们被确诊的时候就已产生耐药性。现在很明显，HSP90能够使肿瘤适应巨大的压力（这种压力归因于剥夺激素通常提供给它们的支撑），从而有助于这种耐药性的产生。

Lindquist 实验室临床肿瘤学家Luke Whitesell指出：“你拿走生长因子，在这种情况下，肿瘤细胞依赖的雌激素和HSP90，能够使交替生长途径成为可能。这有点像打地鼠游戏，你击倒雌激素，会弹出另一种生长促进因子。”

在一系列实验中，本文第一作者Whitesell及其同事发现，在ER+乳腺癌的体外和体内模型中，在抗激素药物中添加HSP90抑制剂（即使非常低的水平，对它们自身没有影响），足以阻止抗雌激素耐药性的发展。具体来说，研究人员发现，HSP90抑制可增加抗激素药物阻断细胞周期的能力，从而阻遏肿瘤细胞的复制。

Whitesell说：“最终，我们在细胞培养物和动物中看到深刻的细胞周期阻滞，我们希望它能限制自适应突变的积累。”

Dana-Farber 癌症研究所乳腺肿瘤中心临床主任、哈佛医学院助理教授Nancy Lin表示：“这些令人振奋的结果，为探究ER+乳腺癌激素疗法中添加HSP90抑制剂的效果，提供了强有力的原理。”

Lin是一项临床试验的首席研究员，在这项试验中，对患有复发或转移性ER+乳腺癌的人，采用激素疗法氟维司群（目前被阿斯利康制药公司市售Faslodex）治疗，或者用氟维司群联合ganetespib（Synta Pharmaceuticals开发）治疗。Lin补充说：“这项研究正在积极招募患者，我们希望在接下来的几年会有结果。”

Whitesell指出，独立于当前试验的结果，HSP90在癌症耐药性演变中的作用，值得进一步探索。事实上，他认为，以独特的方式施用低剂量HSP90抑制剂，能有效地阻止耐药性的快速出现，这些耐药性已经显著降低了黑色素瘤、非小细胞肺癌和脑癌胶质母细胞瘤最新靶向疗法的疗效。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
HSP90 empowers evolution of resistance to hormonal therapy in human breast cancer models
Abstract: The efficacy of hormonal therapies for advanced estrogen receptor-positive breast cancers is limited by the nearly inevitable development of acquired resistance. Efforts to block the emergence of resistance have met with limited success, largely because the mechanisms underlying it are so varied and complex. Here, we investigate a new strategy aimed at the very processes by which cancers evolve resistance. From yeast to vertebrates, heat shock protein 90 (HSP90) plays a unique role among molecular chaperones by promoting the evolution of heritable new traits. It does so by regulating the folding of a diverse portfolio of metastable client proteins, many of which mediate adaptive responses that allow organisms to adapt and thrive in the face of diverse challenges, including those posed by drugs. Guided by our previous work in pathogenic fungi, in which very modest HSP90 inhibition impairs resistance to mechanistically diverse antifungals, we examined the effect of similarly modest HSP90 inhibition on the emergence of resistance to antiestrogens in breast cancer models. Even though this degree of inhibition fell below the threshold for proteotoxic activation of the heat-shock response and had no overt anticancer activity on its own, it dramatically impaired the emergence of resistance to hormone antagonists both in cell culture and in mice. Our findings strongly support the clinical testing of combined hormone antagonist-low-level HSP90 inhibitor regimens in the treatment of metastatic estrogen receptor-positive breast cancer. At a broader level, they also provide promising proof of principle for a generalizable strategy to combat the pervasive problem of rapidly emerging resistance to molecularly targeted therapeutics.