《JCB》：P53抑癌基因关闭侵袭性癌症细胞

　　

生物通报道：Ras是人类癌症基因中最容易突变的基因之一，因此发展以Ras信号转导通路为靶点的抗肿瘤抑制剂具有很好的药学前景。在所有的人类肿瘤细胞中，Ras基因的变异占20％～30％，Ras变异发生率最高的是胰腺癌(90％)，其次为结肠癌(50％)和肺癌(30％)。推荐阅读：新晋院士Cell解析致癌基因新功能。

肿瘤抑制基因p53对于Ras驱动的细胞侵袭具有抑制作用，但是其根本机制仍然知之甚少。2014年3月24日发表在国际知名学术期刊《细胞生物学》（The Journal of Cell Biology）的一项最新研究表明，p53可通过激活一种线粒体蛋白酶让其裂解β-肌动蛋白，并限制创膜突起（invasive membrane protrusions）的形成，阻止癌症细胞的入侵。

新加坡国立大学力生物学研究所的Keiko Kawauchi解释说：“大多数研究都集中在，p53如何通过调节上皮间质转换（EMT）来阻止转移。相反，对于p53如何影响驱动细胞入侵的细胞骨架过程，还知之甚少。”因此，在Shota Yamauchi的指导下，Kawauchi及其同事比较了有野生型p53和无野生型p53的Ras转化成纤维细胞。与p53缺失细胞相比，表达p53的转化成纤维细胞侵袭性更低，与胞外间质之间形成更少的粘着斑。p130Cas是一种粘着斑信号蛋白，可促进板状伪足膜突起（lamellipodial membrane protrusions）形成和癌细胞浸润。在p53阳性细胞内较少磷酸化，这表明p53肿瘤抑制基因通过下调该蛋白的活性，限制了细胞的入侵。事实上，敲除p130Cas可抑制缺乏p53的Ras转化成纤维细胞入侵。

研究人员发现，至于其它的粘着蛋白，肌动蛋白聚合增强了p130Cas的磷酸化作用。肌动蛋白解聚药物细胞松弛素D可减少p130Cas磷酸化作用，而利用jasplakinolide（是一种海绵Jaspis johnstoni的大环肽天然产物，可诱导肌动蛋白聚合成微丝，即F-肌动蛋白）稳定肌动蛋白丝则具有相反的作用。在有野生型p53存在的情况下，致癌基因Ras可通过诱导β肌动蛋白的溶蛋白性裂解，降低F-肌动蛋白的水平，从而减少p130Cas磷酸化。Ras转化成纤维细胞——缺乏p53或表达肿瘤抑制剂的一个显性负版，没有表现出F肌动蛋白水平或p130Cas的这种降低。

然后，研究人员调查了哪一种蛋白酶能靶定β肌动蛋白。Kawauchi称：“Caspase-3和线粒体蛋白酶HtrA2已被证明能裂解β肌动蛋白。Caspase-3并不是由Ras 转化所激活，所以我们将重点集中在HtrA2。敲除或抑制这个蛋白酶，可抑制β肌动蛋白裂解，增强Ras转化的p53阳性成纤维细胞的侵袭。”

HtrA2通常位于线粒体的间隙，但是p53过表达可诱导这种蛋白酶释放到细胞质中。然而，即使在缺乏p53的细胞内，致癌基因Ras也可通过刺激线粒体裂变，诱导HtrA2的释放。那么p53的作用是什么？研究人员发现，该肿瘤抑制基因通过促进线粒体内HtrA2的活性，降低肌动蛋白水平并抑制细胞入侵，因此蛋白酶可以有效地裂解β肌动蛋白。MAP激酶p38对于这一活化步骤非常关键。Kawauchi解释说：“p53基因促进p38到线粒体的易位，因此MAP激酶能够磷酸化并激活HtrA2。”

P53可通过降低Ras转化成纤维细胞边缘附近的线粒体内膜电位，来促进p38到线粒体的易位。Ras可诱导p53在细胞质中积累，使肿瘤抑制基因刺激p38输入和HtrA2激活，然后RAS诱导的线粒体分裂，β肌动蛋白裂解。Kawauchi称：“F-肌动蛋白减少，可抑制p130Cas信号，所以肌动蛋白重塑是阻止细胞侵袭的一个信号。”

现在，Kawauchi及其同事想探讨p53如何降低周围线粒体的膜电位。她说：“p53如何调节线粒体电位的局部变化？这对于我们来说将是重要的发现。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
p53-mediated activation of the mitochondrial protease HtrA2/Omi prevents cell invasion
Abstract：Oncogenic Ras induces cell transformation and promotes an invasive phenotype. The tumor suppressor p53 has a suppressive role in Ras-driven invasion. However, its mechanism remains poorly understood. Here we show that p53 induces activation of the mitochondrial protease high-temperature requirement A2 (HtrA2; also known as Omi) and prevents Ras-driven invasion by modulating the actin cytoskeleton. Oncogenic Ras increases accumulation of p53 in the cytoplasm, which promotes the translocation of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) into mitochondria and induces phosphorylation of HtrA2/Omi. Concurrently, oncogenic Ras also induces mitochondrial fragmentation, irrespective of p53 expression, causing the release of HtrA2/Omi from mitochondria into the cytosol. Phosphorylated HtrA2/Omi therefore cleaves β-actin and decreases the amount of filamentous actin (F-actin) in the cytosol. This ultimately down-regulates p130 Crk-associated substrate (p130Cas)-mediated lamellipodia formation, countering the invasive phenotype initiated by oncogenic Ras. Our novel findings provide insights into the mechanism by which p53 prevents the malignant progression of transformed cells.