《Genome Research》：根据基因组序列预测MRSA毒性

　　

生物通报道：微生物毒力一直是一个复杂的多因素表型，与病原体的进化轨迹有着复杂的关联。毒性，破坏宿主细胞膜和粘附的能力，粘附到人体组织的能力，是许多细菌病原体的主要毒力因子，包括金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）。

金黄色葡萄球菌是临床上常见的毒性较强的细菌，自从上世纪40年代青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，表现为对青霉素的耐药。科学家研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，可英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内和社区感染的重要病原菌之一。延伸阅读：Nature子刊：抗击MRSA毒素的“纳米海绵疫苗”。

最近，由英国巴斯大学带领的一个科学家小组开发出一种新技术，可根据MRSA的DNA序列预测其感染毒性。随着MRSA超级病菌成为医院和社区日益严重的问题，这项新技术将很快帮助临床医生更好地确定感染的最佳治疗方案。

细菌病原体，如MRSA，之所以引起疾病部分是因为它们的毒性，或因为细菌能够破坏宿主的组织。国际基因组研究权威期刊《Genome Research》2014年4月9日发表的一项研究中，研究人员使用MRSA基因组序列来预测单个细菌的毒性水平。这种新技术将使临床医生能够对MRSA感染进行个性化治疗。

这项研究针对90株MRSA的全基因组序列进行了全基因组关联分析（GWAS），并确定了125个基因突变，这些基因突变可使一个菌株具有高毒性或低毒性。研究人员惊奇地发现，来自同一克隆的菌株毒性差异很大。

他们确定了所有高毒性菌株所共有的一个遗传特征。通过寻找这个特征，他们能够预测哪个菌株最有毒并会导致严重疾病。

该研究的通讯作者、巴斯大学生物学和生物化学系的Ruth Massey博士解释说：“在将来，随着基因组测序的成本降低和速度加快，我们可以取患者的咽拭子，测定引起感染的细菌基因组序列，然后使用这个序列来预测感染的毒性。”

“然后，临床医生将能够针对特定的感染调整治疗方案——这种技术可以告诉他们哪种抗生素组合将是最有效的，或者告诉他们服用哪种药物可抑制感染的毒性。”

“研究MRSA毒性的标准方法一直都专注于一个或少数基因和蛋白质。然而，这并不总是成功，因为毒性是由许多遗传位点编码的一个复杂性状。通过全基因组序列，我们能够识别一些毒性相关的新基因。”

“这项工作代表着基因组测序如何能帮助我们诊断和控制感染的一个阶跃变化。它也使我们通过发现新的毒性调节因子，更加了解这种病原体如何引起严重感染。”

本文作者之一、英国埃克塞特大学应用数学副教授Mario Recker博士称，该研究可为MRSA的毒性提供关键的见解。他说：“我们知道，许多细菌病原体（如MRSA）之所以如此致命，是因为它们能够破坏宿主的组织。”

“通过全基因组序列，我们能够预测哪种病原菌最具毒性，因此更可能引起严重的疾病。在确定这些新基因位点之后，可使我们更清楚地了解调控细菌毒性的复杂机制。”

除了检查其他MRSA菌株的基因组，如特别致命的USA300克隆，作者们正在将他们的方法应用于其他病原菌，例如肺炎链球菌（Streptococcus pneumonia）——导致5岁以下儿童和婴儿死亡的主要原因。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Predicting the virulence of MRSA from its genome sequence
Abstract: Microbial virulence is a complex and often multifactorial phenotype, intricately linked to a pathogen’s evolutionary trajectory. Toxicity, the ability to destroy host cell membranes, and adhesion, the ability to adhere to human tissues, are the major virulence factors of many bacterial pathogens, including Staphylococcus aureus. Here, we assayed the toxicity and adhesiveness of 90 MRSA (methicillin resistant S. aureus) isolates and found that while there was remarkably little variation in adhesion, toxicity varied by over an order of magnitude between isolates, suggesting different evolutionary selection pressures acting on these two traits. We performed a genome-wide association study (GWAS) and identified a large number of loci, as well as a putative network of epistatically interacting loci, that significantly associated with toxicity. Despite this apparent complexity in toxicity regulation, a predictive model based on a set of significant single nucleotide polymorphisms (SNPs) and insertion and deletions events (indels) showed a high degree of accuracy in predicting an isolate’s toxicity solely from the genetic signature at these sites. Our results thus highlight the potential of using sequence data to determine clinically relevant parameters and have further implications for understanding the microbial virulence of this opportunistic pathogen.