Nature子刊：基因测序计划发现致命儿童脑瘤相关突变

　　

生物通报道：目前，美国St. Jude儿童医院-华盛顿大学儿科癌症基因组计划已经确定了小儿脑瘤（称为高级别胶质瘤，HGGs）中的新基因突变，这种疾病最常发生在年幼患者身上。该研究结果发表在2014年4月6日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志。

这些结果来自于为确定引起这些致命肿瘤的遗传失误而进行的全方位研究。结果提供了迫切需要的药物开发线索，尤其是靶定潜在基因突变的药物。这项研究和其他几项研究表明，这些突变往往根据患者的年龄而有所不同。HGGs代表15%到20%的儿童脑瘤和脊髓肿瘤。尽管采取积极的手术治疗、放疗和化疗，但HGG患者的长期存活率仍然低于20%。

本研究是发表在同一期《Nature Genetics》杂志上的4篇论文之一，这几篇论文首次将ACVR1反复出现的突变与癌症联系起来。儿科癌症基因组项目的研究人员发现，在57名被诊断为扩散型内因性脑桥神经胶质瘤（DIPG，为HGG亚型）的患者中，有32%患者的ACVR1发生了突变。DIPGs通常发生在5到10岁的儿童中，而ACVR1突变最经常发生在低于平均年龄的儿童中。DIPG发生在脑干，这个部位控制着重要的生命机能，不能被手术切除。

研究人员还发现，NTRK基因的改变可驱动年轻HGG患者（肿瘤发生在脑干外）的肿瘤发展。这项研究包括10名患者，他们在3岁或3岁以下时被诊断为非脑干HGGs。其中，40%的患者，其肿瘤的三个NTRK基因之一发生了改变和其他一些变化。当一个NTRK基因片段参与调节细胞分裂与其它基因部分融合时，这些改变就会发生。

共同通讯作者、St. Jude发育神经生物学系成员Suzanne Baker博士称：“这些结果表明，NTRK融合基因可能是癌症发展的有效驱动者，能够产生具有其他一些突变的肿瘤。”另外一位通讯作者是St. Jude计算机生物学系成员Jinghui Zhang博士。Baker说：“我们想知道这些肿瘤是否选择性地对某些疗法（靶定被这些融合基因破坏的通路）敏感。”

华盛顿大学医学院基因组研究所主任、共同作者Richard K. Wilson博士补充道：“我们已经取得了一些非常令人兴奋的结果，可能会为这些特别严重的肿瘤带来更有效的诊断和治疗。”

在这项研究中，研究人员分析了118名儿科患者的127份HGGs样本，包括来自42名患者的完整肿瘤和正常DNA的全基因组测序。研究人员对其他肿瘤进行了更有针对性的测序，以追踪这些编码在DNA中的指令如何被翻译成细胞中发挥作用的蛋白质。

Baker指出，他们发现的一个最大惊喜是，ACVR1突变在一个DIPG患者子集中反复地出现。ACVR1携带制造细胞膜上蛋白受体的指令。该受体的功能是一个称为骨形态生成蛋白（BMP）的生化途径的开关。这个途径可以帮助调节骨骼和其他组织的生长和发育。在斑马鱼和小鼠脑细胞研究中发现的证据表明，来自DIPG 的ACVR1突变可导致BMP通路不恰当和永久性地被打开。

在称为进行性肌肉骨化症（FOP）的遗传性疾病患者中，相同的ACVR1不一定会导致癌症，但是会导致一种不同的机制，可引起骨骼和其他组织的异常生长。FOP患者在每个细胞中都携带有ACVR1突变，而该基因仅在DIPG患者的肿瘤细胞中发生突变。Baker指出：“在这两种可怕的罕见疾病中，相同的突变却发挥完全不同的作用。我们的工作不仅是要了解突变如何引发了癌症，还要了解通过阻断BMP通路是否可以提供一种新的肿瘤治疗方法。”

携带组蛋白H3.1编码指令的基因经常发生ACVR1突变。H3.1蛋白通过其在细胞核DNA包装中的作用而影响基因活性。在儿童癌症基因组项目的一项早期研究中，曾首次报道过组蛋白H3家族中的突变。Baker称，新的研究结果表明，这两个突变共同起作用，给肿瘤细胞一个在脑干发展的选择优势。

ACVR1突变只发生在脑干部的肿瘤中，而在遍布大脑发展的HGGs中发现有NTRK融合基因。通过结合不同的基因片段，融合基因可以导致破坏细胞功能的异常蛋白质生产。在这项研究中的所有儿童，几乎有一半的患者具有融合基因，但是NTRK融合是最常见的。NTRK融合涉及编码酪氨酸激酶结构域的一个基因片段。这个结构域的功能是作为细胞中几个重要调控机制（在癌细胞中经常发生故障）的开关。

已有研究在其他儿童和成人脑肿瘤中发现了NTRK融合基因。这项研究是小儿HGGs基因的第一份报道。研究人员通过RNA靶向测序，部分地确定了NTRK融合基因。RNA分子可帮助将DNA中携带的指令翻译成细胞中发挥作用的蛋白质。此项研究首次在HGGs分析中加入了RNA测序。

这项研究是儿科癌症基因组项目的一部分，该项目已经测定了700名年轻肿瘤患者的完整正常基因组和肿瘤基因组。这个项目在2010年启动，旨在利用基因组测序技术，提高对于一些最具侵略性和最难理解的儿童癌症的认识和治疗。（生物通：王英）

延伸阅读：Cancer Cell：基因测序发现治疗儿童肿瘤的药物。

生物通推荐原文摘要：
The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma
Abstract：Pediatric high-grade glioma (HGG) is a devastating disease with a less than 20% survival rate 2 years after diagnosis. We analyzed 127 pediatric HGGs, including diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs) and non-brainstem HGGs (NBS-HGGs), by whole-genome, whole-exome and/or transcriptome sequencing. We identified recurrent somatic mutations in ACVR1 exclusively in DIPGs (32%), in addition to previously reported frequent somatic mutations in histone H3 genes, TP53 and ATRX, in both DIPGs and NBS-HGGs. Structural variants generating fusion genes were found in 47% of DIPGs and NBS-HGGs, with recurrent fusions involving the neurotrophin receptor genes NTRK1, NTRK2 and NTRK3 in 40% of NBS-HGGs in infants. Mutations targeting receptor tyrosine kinase–RAS-PI3K signaling, histone modification or chromatin remodeling, and cell cycle regulation were found in 68%, 73% and 59% of pediatric HGGs, respectively, including in DIPGs and NBS-HGGs. This comprehensive analysis provides insights into the unique and shared pathways driving pediatric HGG within and outside the brainstem.