Cell揭示细胞生死“守门人”

【字体: 时间:2014年05月14日 来源:生物通

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  来自墨尔本沃尔特伊莉莎研究所(Walter and Eliza Hall Institute)的一个研究小组证实,近年来发现的一种细胞死亡类型:坏死性凋亡(necroptosis)有可能是炎症性疾病的潜在病因。

  

生物通报道  来自墨尔本沃尔特伊莉莎研究所(Walter and Eliza Hall Institute)的一个研究小组证实,近年来发现的一种细胞死亡类型:坏死性凋亡(necroptosis)有可能是炎症性疾病的潜在病因。

该研究小组发现,以往确定与坏死性凋亡相关的一个分子RIPK1阻止了失控性的炎症,因而对生存至关重要。这一研究发现有可能在未来促成一些针对炎症性疾病,包括克罗恩病、类风湿关节炎和银屑病的新疗法。

研究人员还发现,“生存”分子RIPK1充当了细胞生死的“守门人”。在发表于《细胞》(Cell)杂志上的研究论文中,他们揭示出RIPK1在细胞决定生或死,以及选择如何死去中起至关重要的作用。

沃尔特伊莉莎研究所研究人员、细胞信号和细胞死亡部门副教授John Silke,炎症部门的Motti Gerlic博士和Ben Croker博士领导了这项研究。Silke说,研究小组第一次证实了RIPK1是细胞生死的主要掌控者。

“我们的研究结果表明,在体内RIPK1不仅是启动坏死性凋亡的必要条件,对于抑制坏死性凋亡以及可引起严重组织损伤的失控性炎症也至关重要。我们还发现,它在另一种叫做凋亡(apoptosis)的程序性细胞死亡类型中起作用。我们的研究阐明了RIPK1作为守门人,控制了细胞的生死以及其决定如何死去,”Silke说(延伸阅读:凋亡or坏死?Science揭示细胞死亡命运操控子 )。

坏死性凋亡是一种“受控”的死亡类型,它在向细胞下达死亡指令的同时,刺激了一种炎症反应让免疫系统知道出现了一些问题。然而,当这一细胞死亡信号通路开始出现失控时,它可以导致炎症性疾病。坏死性凋亡还牵涉到神经退行性疾病、失血引起的脑损伤,以及某些病毒感染。

Gerlic博士说,他们的研究提供了首个证据证实RIPK1对抑制坏死性凋亡至关重要。“这一研究就RIPK1以及它在控制或抑制坏死性凋亡中所起的作用提出了一个新教条。我们还第一次证实了坏死性凋亡以及相关的一些分子实际上诱导了炎症性疾病,表明靶向这条信号通路有可能适用于治疗诸如银屑病、类风湿性关节炎和克罗恩病一类的人类疾病。”

Silke说,坏死性凋亡是新发现的一种细胞死亡类型,只在过去的5年才真正展开相关研究。“当我们面临死亡之时,我们别无选择。而细胞却一直在做着这样的选择——不仅是选择是否死去,还选择了如何死去。它们可以选择安静地死亡,或是大掀风浪。通常是在出现如病毒感染一类的问题时,坏死性凋亡以自己的方式告诉每个人知道,它们濒临死亡,需要得到帮助。”

Gerlic博士说,研究小组还证实RIPK1在体内发挥了其他的重要作用。“作为研究的一部分,我们发现RIPK1对骨髓移植后维持造血干细胞的存活起至关重要的作用。考虑到RIPK1靶向治疗这一研究发现尤其的重要,因为其有可能会对机体的其他细胞造成不必要的副作用。因此,确保严格地调查所有潜在药物的脱靶效应非常的重要。”

Silke副教授说,该研究所正在利用对于坏死性凋亡方面的专业知识,在一个药物发现项目中鉴别有可能靶向坏死性凋亡信号通路中RIPK1下游分子如MLKL的小分子。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

RIPK1 Regulates RIPK3-MLKL-Driven Systemic Inflammation and Emergency Hematopoiesis

Upon ligand binding, RIPK1 is recruited to tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) and Toll-like receptor (TLR) complexes promoting prosurvival and inflammatory signaling. RIPK1 also directly regulates caspase-8-mediated apoptosis or, if caspase-8 activity is blocked, RIPK3-MLKL-dependent necroptosis. We show that C57BL/6 Ripk1−/− mice die at birth of systemic inflammation that was not transferable by the hematopoietic compartment. However, Ripk1−/− progenitors failed to engraft lethally irradiated hosts properly. Blocking TNF reversed this defect in emergency hematopoiesis but, surprisingly, Tnfr1 deficiency did not prevent inflammation in Ripk1−/− neonates. Deletion of Ripk3 or Mlkl, but not Casp8, prevented extracellular release of the necroptotic DAMP, IL-33, and reduced Myd88-dependent inflammation. Reduced inflammation in the Ripk1−/−Ripk3−/−, Ripk1−/−Mlkl−/−, and Ripk1−/−Myd88−/− mice prevented neonatal lethality, but only Ripk1−/−Ripk3−/−Casp8−/− mice survived past weaning. These results reveal a key function for RIPK1 in inhibiting necroptosis and, thereby, a role in limiting, not only promoting, inflammation.

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