华人女院士Cell揭示蛋白入核新机制

　　

生物通报道  来自Ludwig肿瘤研究所的一项研究，确定了蛋白质主动、特异性穿梭进入细胞核中的一条新信号通路。发表在《细胞》（Cell）杂志上的这一研究发现捕获了标记这样的输入蛋白的精确分子条形码，描述了推动这一至关重要的过程的生物化学互作。这一发现有可能帮助阐明从自身免疫疾病到癌症等一系列疾病的潜在分子功能障碍。

领导这一研究的是牛津大学临床医学系肿瘤遗传学教授、Ludwig肿瘤研究所所长卢欣（Xin Lu）。卢欣教授是世界肿瘤分子医学研究领域里赫赫有名的华人女科学家，其率先发现抑癌家族ASPP，并证实ASPP对抑癌基因p53有积极的激活作用，在国际分子肿瘤领域引起轰动。在国际著名期刊Cell、Molecular cell等发表近百篇研究论文。2007年当选为英国皇家病理学院院士（延伸阅读：华人女院士《癌细胞》解析明星抑癌基因）。

尽管一些小蛋白能够被动扩散通过核孔，大多数的核蛋白都必须通过专门的核孔主动地推动进入细胞核中，以确保细胞正常发挥功能。定位到特定细胞区室去的蛋白质往往携带着一段像条形码一样的氨基酸序列，告诉细胞的运输机器组成元件，它们应该定位在哪里才能执行它们的生化职责。

卢欣说：“直到现在，还只是对一条负责主动运输的核输入信号通路进行了广泛研究。它以编码了核定位信号(NLS)的蛋白质作为目标。然而，有大约一半的入核蛋白质不具有NLS,它们的入核机制长期困扰着研究人员。现在我们发现了另一条信号，借助于它缺乏NLS的蛋白打上了核输入的标记。”这一研究发现将帮助科学家们更好地了解许多至今未确定特征的蛋白质在细胞生命中所起的作用，并鉴别出许多其他的在细胞核中运作、执行基因调控和表达任务的蛋白。

研究人员是在调查卢欣实验室多年来研究的重要肿瘤抑制蛋白——ASPP的入核机制过程中获得她们的研究发现的。她们的实验揭示了ASPP中一个广泛共享的蛋白质结构元件：锚蛋白重复序列（ankyrin repeat，AR）,其在蛋白质的核定位中起至关重要的作用。

卢欣的研究小组证实，给蛋白质打上这条新信号通路标记的输入信号包含两个串联的ARs，它们共享一个特征：都包含一个疏水氨基酸，位于重复序列的第13个氨基酸。她们发现，称作为RanGDP的一种小蛋白结合了这一结构标记。卢欣和同事们将这一新信号通路命名为RaDAR (RanGDP-Ankyrin Repeat)核输入信号通路。到目前为止她们已经鉴别出了超过46种人类基因组编码的蛋白质携带了这种核转运条形码。

在解码这一新的核输入信号时，卢欣和她的研究小组还揭示了人类家族性黑色素瘤的一种可能的潜在分子机制。家族性的黑色素瘤往往与p16蛋白突变相关。卢欣说：“我们证实p16突变最常与这类癌症相关。给予这种蛋白RaDAR条形码，可导致其在细胞核中异常积聚。“这一RaDAR标记还与许多的细胞增殖和基因调控因子，包括NF-kB蛋白家族相关，NF-kB蛋白家族在细胞质和细胞核之间穿梭，与几种人类癌症、自身免疫性疾病和炎症疾病相关。

卢欣研究小组现正调查利用这一RaDAR信号通路的蛋白质谱，探究有可能利用这种携带条形码的锚蛋白重复序列的方法，以开发出全新的诊断和治疗方法。这包括将新的核输入条形码整合到命名为DARPins的合成分子中，使得一些生物制剂和其他类型的药物能够特异性地靶向细胞核。

（生物通：何嫱）
 
生物通推荐原文摘要：

A Code for RanGDP Binding in Ankyrin Repeats Defines a Nuclear Import Pathway

Regulation of nuclear import is fundamental to eukaryotic biology. The majority of nuclear import pathways are mediated by importin-cargo interactions. Yet not all nuclear proteins interact with importins, necessitating the identification of a general importin-independent nuclear import pathway. Here, we identify a code that determines importin-independent nuclear import of ankyrin repeats (ARs), a structural motif found in over 250 human proteins with diverse functions. AR-containing proteins (ARPs) with a hydrophobic residue at the 13th position of two consecutive ARs bind RanGDP efficiently, and consequently enter the nucleus. This code, experimentally tested in 17 ARPs, predicts the nuclear-cytoplasmic localization of over 150 annotated human ARPs with high accuracy and is acquired by the most common familial melanoma-associated CDKN2A mutation, leading to nuclear accumulation of mutant p16ink4a. The RaDAR (RanGDP/AR) pathway represents a general importin-independent nuclear import pathway and is frequently used by AR-containing transcriptional regulators, especially those regulating NF-κB/p53.